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吳妮 | 撰文 高翼 | 編輯 2023年，或許是ADC賽道爆發(fā)的一年。企業(yè)收并購、藥品上市的消息此起彼伏，企業(yè)家、投資人在行業(yè)閉門會里津津樂道。有人激動于找到一個可以耕耘（炒作）的新概念，有人興奮于PD-1專利到期前夜，找到接棒選手。 PD-1/L1是百年難遇的靶點，腫瘤適應癥相當廣泛。ADC作為一種新技術，能被寄予厚望，是因為多個靶點ADC藥物顯示出在泛癌種和低表達治療領域的潛力。ADC概念的提出最早可以追溯到100年以前，全球已有 12 款上市的 ADC藥物。 而到了2019年，HER2 ADC DS-8201出現(xiàn)后，其在臨床里出色的表現(xiàn)把這一領域的熱度掀到了頂峰。DS-8201在抗腫瘤殺傷力和特異性方面，較羅氏HER2 ADC T-DM1得到了很好的提升，證實了ADC藥物對于HER2低表達人群仍有效果。 2022年，安斯泰來的Claudin18.2抗體IMAB362（zolbetuximab），聯(lián)合化療治療Claudin18．2陽性、HER2陰性的復發(fā)性轉(zhuǎn)移性胃癌三期臨床成功，驗證了Claudin18.2靶點可成藥性，讓Claudin18.2 ADC藥物獲得更多的期待。 形勢一片大好之下，盡管全球生物創(chuàng)新藥才剛走出寒潮期，但MNC迫不及待地在這里領域開始謀布局。 默沙東最初看好ADC頭部biotech——Seagen Inc.，開出400億美元的高價。不巧，收購因Seagen和第一三共的專利訴訟推遲。其分歧在于DS-8201等ADC藥物的連接子的專利權。原本Seagen占上風，有望從DS-8201的收入中分一杯羹。但是在終審環(huán)節(jié)，第一三共勝訴，保留了DS-8201的相關專利權。 不久后，默沙東和Seagen宣布談判因定價分歧，再無下文。再傳出消息時，與默沙東合作的對象已經(jīng)換成了科倫博泰。 一年內(nèi)，默沙東與科倫博泰達成三筆ADC項目交易，成為科倫博泰股東并持有公司6.95%股份。9個ADC授權交易的首付只有2.57億美元，合同總金額雖然高達118億美元，但這些都是后面東西出來之后的事了。算下來，默沙東在ADC上邁了一大步卻幾乎沒花錢，比收購Seagen劃算多了。 Seagen也在接洽新的談判對象?！度A爾街日報》2月27日報道，輝瑞正在跟Seagen進行初步收購談判。這一次，輝瑞出的價變成了300億美元。 阿斯利康不滿足于從第一三共引進的DS-8201和DS-1062，今年出手收購了康諾亞/樂普的Claudin 18.2 ADC。“從局外人的角度看，DS-8201只能cover HER2+的胃癌人群，Claudin 18.2+的人群更大，買個Claudin 18.2 的ADC對完善他們胃癌的管線以及今后的市場也很有幫助?！币晃煌顿Y人說到。 海外的ADC領域熱鬧非凡，國內(nèi)也是烈火烹油。 DS-8201在國內(nèi)上市消息的刺激下，ADC概念股呈現(xiàn)出一幅“一人得道，雞犬升天”的盛況。一位資深業(yè)內(nèi)人士程云（化名）對此很不理解，“DS-8201像一把懸在ADC藥廠頭上的達摩斯之劍，它進入中國后，將大幅壓縮國產(chǎn)ADC的生存空間。二三十個玩家中最后能剩下一兩家企業(yè)能跟DS-8201競爭都不錯了，沒想到他們的股價不降反升。”程云只能理解為資本有意為之，為了拉高賣出。 越是火熱的時候，越顯得冷靜可貴，但國產(chǎn)ADC顯然加入了這場狂歡中。 -01-國產(chǎn)HER2 ADC急了 上市3年，DS-8201獲FDA批準3大癌種5大適應癥。2月24日，DS-8201又在國內(nèi)獲批上市，用于治療HER2陽性成人乳腺癌患者。面對以摧枯拉朽之勢迫近的DS-8201，已上市的HER2 ADC早早做好準備。 目前國內(nèi)獲批的HER2 ADC有3款，分別是羅氏的T-DM1、武田的維布妥昔單抗和榮昌的維迪西妥單抗。羅氏自覺銷售額第一的位置不穩(wěn)，早在DS-8201沒進入中國市場前，將T-DM1降價52%以應對沖擊。榮昌生物在適應癥上進行差異化布局，避開乳腺癌，選擇HER2陽性胃癌和尿路上皮癌，還將維迪西妥單抗授權給seagen出海謀生。同時，申報Claudin 18.2 ADC，尋求下一個價值支撐。 在研的國產(chǎn)HER2 ADC急切地想要拼個出路。DS-8201在國內(nèi)上市一周后，浙江醫(yī)藥新碼生物宣布HER2 ADC新藥ARX788治療乳腺癌的II/III期臨床期中分析達到界值，公司擬申請?zhí)崆敖K止研究并向CDE遞交上市申請。 一位業(yè)內(nèi)人士表示，個人認為ARX788的載藥比、有效性，跟DS-8201基本沒有什么可比性，ARX788只剩下安全性和價格值得期待。 值得關注的是，不同于DS-8201直接挑戰(zhàn)羅氏的TDM1，ARX788 II期臨床的對照組是拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，屬于傳統(tǒng)二線標準方案之一。采用比較弱的對照組，能夠把數(shù)據(jù)做得盡量漂亮，不失為一種提高獲批可能性的辦法。 新碼生物急著上市也很好理解，身后有大批T-DM1的follower（科倫、東曜）或者DS-8201的follower（恒瑞、百奧泰）在追趕。 追隨T-DMI的me-too藥基本被DS-8201封堵了前途。DS-8201已經(jīng)定義新的治療標準，如果對照組是落后的方案，即使數(shù)據(jù)再漂亮，也會被拋棄。速度如恒瑞，已經(jīng)將仿造羅氏T-DM1研發(fā)的SHR-A1201停在Ⅰ期臨床，2020年以來開發(fā)多個DXd系列ADC藥物，布局HER2、TROP-2、Claudin18.2、HER3、B7H3等靶點。 DS-8201的follower也不容易，要么做出me-better，要么在上市后借助成熟的商業(yè)化渠道和市場推廣能力拼市場。 但這兩條路都不見得走得通。 首先，不同于組裝式的小分子藥，ADC藥物是航母級別的，即使是有原研的設計圖紙，也不一定做出me-too。其次，今時不同往日，F(xiàn)DA和CDE不再認可me-too/me-worse。 企業(yè)對自己的境遇心知肚明。DS-8201在國內(nèi)上市前一天，恒瑞醫(yī)藥張連山在一場直播中討論直言，想要超過8201的有效性非常難，也有可以改善的地方，比如安全性和耐受性上做得更好。 如何做得更好？恒瑞采用和第一三共相同的連接子和抗體，只在毒素上有所差別，在依喜替康類似物酰胺α位引入一個環(huán)丙基，“這一點小小的差別也給我們帶來了很多意想不到的效果”，張連山如是說。 恒瑞HER2 ADC的數(shù)據(jù)會在今年4月的AACR大會上公布，隨著國內(nèi)銷售能力一梯隊公司的快速入場，這一波follower的命運將初見端倪。 -02-DS-8201現(xiàn)身說法：不確定性中尋找確定性 海外大廠率先搭好架構性問題，國內(nèi)的跟隨著撿現(xiàn)成的，能做得多好全看海外大廠們做優(yōu)化時留下多少空間。這是過去、以及未來很長一段時間里本土藥企新藥開發(fā)的一個跟隨思路之一。畢竟，我國制藥工業(yè)再怎么說，仍尚處“社會主義初級階段”，跟美國那種創(chuàng)新藥玩命似的投法不一樣。 但8201的問世，也給國內(nèi)做“突破型”創(chuàng)新藥物一個很好的啟示。 DS-8201是第一三共第一款成功上市的抗腫瘤藥。在此之前，第一三共并不在抗腫瘤藥領域見長，主打呼吸陣痛、心血管、抗感染泌尿管線。直到經(jīng)歷仿制藥沖擊，收購仿制藥企失利后，第一三共才動搖了將普藥作為支柱的策略。2016年，第一三共痛定思痛搞創(chuàng)新，以ADC為武器全面進軍腫瘤界。 程云透露，DS-8201命途多舛，一度被封存，因為它的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在HER2低表達適應癥。但最初探索ADC賽道的時候，HER2高峰度尚沒有研究透，低峰度研究的優(yōu)先級靠后。后來HER2 ADC賽道太擁擠，出于差異化的考慮，第一三共才把DS-8201從一眾管線中拎出來。 與抗體藥物相比，ADC通常能更高效地殺傷靶細胞，當然，不確定性也更多。毒素種類、偶聯(lián)化學方法、連接子的穩(wěn)定性均有重大影響，且沒有統(tǒng)一的衡量標準。比如連接子既要在體內(nèi)循環(huán)中保持穩(wěn)定性，又要能夠在胞內(nèi)有效降解；DAR過高或過低都會影響ADC藥物的藥效及穩(wěn)定性。 ADC藥物研發(fā)像是一種組合的藝術，充滿變量，第一三共做到了不確定性中找到確定性。DS-8201的毒素DXd具有很強滲透細胞膜的能力，能夠產(chǎn)生旁觀者效應。DS-8201采用定點偶聯(lián)，將DAR（藥物/抗體比率）值做到8。同時，通過降低連接子疏水性從而使得藥物在DAR為8的情況下保持穩(wěn)定。 這些特性有助于DS-8201針對HER2低表達患者也能發(fā)揮強效的抗腫瘤作用，這是此前傳統(tǒng)的HER2治療很難觸及到的。 程云評價道：“第一三共在臨床前研究開始做了大量工作，在分子設計、臨床實驗的時候非常用心，擁抱數(shù)據(jù)分析的新技術,操作上膽大心細，既沒有放棄速度，更沒有放棄精準?！?/span> 就以ORR劑量效應分析實驗（pooled dose-response analysis for ORR）來說，第一三共在向上摸索的時候沖的很快，只用21個病人，一年內(nèi)完成從0.8mg/kg（最小起效劑量）到8mg/kg(耐受劑量)的五級跳?？此品浅razy的進攻，實際上有數(shù)據(jù)的科學支持。摸到天花板之后，第一三共趨于謹慎，向下探索兼顧有效性和安全性的最佳劑量。 而8201在臨床上的成功，不僅成了第一三共/阿斯利康未來三年內(nèi)的業(yè)務重點，也讓ADC這個賽道，再一次走入全球制藥行業(yè)的高光時刻。 對于沒趕上單抗的藥企來說，ADC是新的一個發(fā)力點，對于有強勢單抗的藥企來說，ADC是鞏固護城河的一環(huán)。對抓不住機會的人來說，再出現(xiàn)多少條新技術路線結局都是一樣的。 -03-本土ADC能否走出下一個8201 ADC靶點分散，每一個靶點都是一個戰(zhàn)場?！昂芏郼laudin18.2的抗體不是特別好，但也能賣個好價格，主要原因還是因為這是個非常好的靶點，做CAR-T和ADC也很合適，各大藥企都在搶也可以理解?！焙陀褓Y本投資經(jīng)理夏玉坤表示。 Claudin 18.2 ADC在研藥物還處于臨床前期，極具想象力，能否國產(chǎn)ADC里走出下一個DS-8201？ 根據(jù)程云長期以來的觀察，從單抗到ADC，技術路線在進步，國內(nèi)很多藥企依然浮躁。還是許多個藥企在同一家CRO買抗體，復制相同的方案，很容易陷入和PD-1一樣的偽創(chuàng)新和內(nèi)卷中。 PD-1當年有多卷？2020年CDE共接受臨床試驗申請9768項，60%為抗腫瘤藥申報，其中PD-1/PD-L1最多，有133項。內(nèi)卷的結果是8款國產(chǎn)PD-1抑制劑，僅在國內(nèi)市場有利可圖，而且分化明顯，形成前四家吃肉，后四家喝湯的局面。 程云進一步爆料，“ADC是單克隆抗體和小分子化療藥物（毒素分子）偶聯(lián)組成的，按理說，即使沒有毒素，抗體也應該起作用。但我看到過一些企業(yè)的數(shù)據(jù)顯示，他們在研的ADC抗體沒有作用。根基沒有作用，再怎么連接毒素分子，也不應該有作用，但這種ADC的估值還很高?！?/span> 程云補充說，“或許只是我們認為它沒有價值。投資人想的是，把它包裝好，擊鼓傳花傳到別人手里，自己可以退出、變現(xiàn)，這樣的話它就是有價值的。但是這傳的是花，還是雷呢？” 比起在投資人手里傳來傳去的管線，被MNC認可的管線往往更被看好。 MNC正在發(fā)動一輪“ADC進貨潮”。 康諾亞/樂普的Claudin 18.2 ADC，以6300萬美元的預付款和11.25億美元額外潛在付款，授權給阿斯利康。在此之前，2022年5月份，禮新醫(yī)藥將Claudin18.2 ADC授權給美國Turning Point；7月份，科倫藥業(yè)和石藥集團的兩款Claudin 18.2 ADC，分別授權給默沙東和美國藥企Elevation Oncology。 大部分藥企選擇license out是因為沒有海外臨床團隊，做不起臨床III期；也沒有海外的銷售團隊，在海外賣不動。如果MNC出價不錯，授權肯定是更好的選擇。讓藥品在商業(yè)化上有競爭力，銷售分成可能都比自己做商業(yè)化的收入都要高。本土藥企越來越理智和客觀了，這個選擇并不難做。 然而，近期頻繁的“分手事件”不斷提醒我們：License out走出去是一回事，至于海外創(chuàng)出多大的天地，還需觀望。一旦被退貨，市場自然會聯(lián)想為管線本身的問題，再想對外授權就沒那么容易。 而無論是自己開發(fā)&商業(yè)化，還是license授權，背后的要求都類似，就是做藥，你必須要做到一些人無我有的東西，這個可以是技術，也可以是效率。僅靠“一廂情愿”撐起來的估值，怎么起來，最后也會怎么落下去。
