以下文章來源于：動脈網(wǎng)
2022年，雙特異性抗體（以下簡稱“雙抗”）藥物迎來高光時刻。
這一年，全球上市的雙抗藥物數(shù)量，超過了過去12年的總和。在國內(nèi)，已經(jīng)有超30家生物醫(yī)藥企業(yè)布局雙抗藥物管線，共有300余款雙抗在研藥物，近100款雙抗藥物進入臨床試驗階段。除了已經(jīng)在2022年6月上市的康方生物旗下卡度尼利單抗外，康寧杰瑞的KN046、康方生物的AK112、百濟神州的ZW25等紛紛已經(jīng)進入III期臨床試驗，信達生物、澤璟生物、友芝友生物、四川百利、普米斯生物等創(chuàng)新藥企的關鍵雙抗管線也都推進到II期臨床試驗，競爭不可謂不激烈。
2022年末，友芝友生物遞交港股IPO申請，并獲港交所受理，奔赴企業(yè)經(jīng)營的下一個重要里程。作為國內(nèi)最早一批自主構建雙抗藥物核心技術平臺的生物科技企業(yè)，友芝友生物建立了豐富的雙抗創(chuàng)新藥物管線。就在2月初，友芝友生物開發(fā)的2款雙抗藥Y332和Y400提出的臨床試驗申請，獲得國家藥監(jiān)局受理。至此，友芝友生物自主設計和開發(fā)的10款候選藥物管線，除前述2款，有5款在中國進入臨床開發(fā)階段，其余3款則處于關鍵的研制和臨床前階段。
在國內(nèi)創(chuàng)新藥企紛紛踏上雙抗藥物開發(fā)之旅的當下，從某種意義上講，更早出發(fā)的友芝友生物，已經(jīng)顯示出差異化管線布局的先發(fā)優(yōu)勢。
雙抗新藥：跨越半個世紀的狂熱
與所有的生物技術重大創(chuàng)新一樣，雙抗藥物是多學科技術進步的集大成者，也是開發(fā)者們屢敗屢戰(zhàn)后的成果。
1960年，研究者首次提出了雙抗的概念。由于在理論上具備更強大的功能和更高的延展性，在隨后的近半個世紀里，雙抗一直吸引著研究者的熱情，他們設法找出高效制備雙抗的穩(wěn)定工藝。
不過，在微觀世界里操控分子量級的物質，難度不言而喻，這需要基因工程、生物大分子重組、細胞工程等多種復雜學科知識的跨界融合。因此，在出現(xiàn)后的很長一段時間里，雙抗新藥研發(fā)進展緩慢，成藥寥寥。
直到2009年，全球首款雙抗藥物Removab（靶向EpCAM/CD3，適應癥為惡性腹水）才在歐洲獲批上市。但很快遭遇滑鐵盧，Removab在2017年黯然退市。有從業(yè)者告訴動脈網(wǎng)，Removab退市的背后，一個重要原因在于，最初的Removab工藝不夠完善，導致雙抗制藥成本過高、產(chǎn)能過低，大規(guī)模的商業(yè)化難以為繼。
所謂雙抗，是指是通過化學偶聯(lián)、重組DNA或細胞融合的方式，將2個不同的重鏈氨基酸和2個不同的輕鏈氨基酸組合在一起形成的抗體。它作為一種人工抗體，可以同時特異性地結合2個不同抗原表位，而天然的單克隆抗體只能結合單一的抗原表位。
雙抗這種更強的抗原結合能力，在復雜疾病的治療中十分關鍵。
比如，在腫瘤治療中，由于腫瘤細胞發(fā)展往往會涉及多種因素。當某條被基因突變所激活的通路遭到抑制劑阻斷，腫瘤細胞仍然可以激活其他信號通路來逃避，從而弱化治療效果造成抑制劑無效或者耐藥。而雙抗藥物可以靶向2個不同抗原表位，當兩個抗原分別存在于不同細胞上時，如腫瘤和T細胞，通過雙抗橋聯(lián)腫瘤和T細胞，從而誘導T細胞激活并殺傷腫瘤；另外，當兩個抗原介導不同信號通路時，雙抗同時阻斷2個不同的信號通路，進而產(chǎn)生對腫瘤細胞強大、高效的特異性殺傷效用。
所以盡管難度極大，雙抗藥物的研發(fā)，一直在人們持續(xù)的嘗試下悄然進展。開發(fā)者們漸漸總結出，“單抗看靶點，雙抗看平臺”，這也成了后來的行業(yè)共識。
轉折出現(xiàn)在2022年，此前斥重金布局雙抗藥物管線的制藥企業(yè)喜迎收獲期，羅氏、強生、渤健等紛紛斬獲雙抗新藥，康方生物的自主研發(fā)國產(chǎn)雙抗新藥也獲批上市，近1年內(nèi)上市的雙抗藥物就多達5款。而在此之前的許多年，全球在售的雙抗藥物只有Blincyto、Hemlibra和Rybrevant等3種。
全球已上市的雙抗藥物 數(shù)據(jù)來源：動脈橙數(shù)據(jù)庫
有意思的是，時隔5年，凌騰醫(yī)藥重啟了Removab的上市申請。傳奇產(chǎn)品再戰(zhàn)江湖，讓本就熱鬧的雙抗藥物市場多了一絲懸念。
產(chǎn)品端的熱度也向研發(fā)端傳遞，讓雙抗藥物管線成為全球授權交易中的搶手品類。早在2018年，跨國藥企就加快了布局雙抗新藥管線的出手節(jié)奏。2022年以來，相關交易數(shù)量和金額更是連創(chuàng)新高。
9月，Seagen引進LAVA Therapeutics的EGFR靶向γδT細胞募集雙抗，加碼雙抗布局；10月，吉利德科學和Macro Genics達成合作，以高達17億美元的總對價，開發(fā)后者的CD123/CD3雙特異性抗體MGD024；12月，康方生物宣布將授予Summit Therapeutics于美國、加拿大、歐洲和日本的開發(fā)和商業(yè)化依沃西（PD-1/VEGF雙特異性抗體）的獨家許可權，合作總額更高達50億美元；2023年1月，葛蘭素史克花費15億美元引進藥明生物4款雙抗和多抗管線。
據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，跨國藥企在雙抗藥物管線中的投資已近百億美元。
核心技術平臺是基礎
視線回到國內(nèi)，我們發(fā)現(xiàn)，幾乎所有具備相當技術實力的創(chuàng)新藥企都在探索布局雙抗藥物管線。而在雙抗藥物開發(fā)的創(chuàng)新比拼中，自主構建了雙抗核心技術平臺的企業(yè)，往往掌握了更大的主動權，跑得更快、更遠。
2022年6月，康方生物基于自主平臺開發(fā)的卡度尼利單抗獲批上市，成為首款上市的國產(chǎn)雙抗藥物。數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)上百種進入臨床試驗的雙抗新藥，大多處于I期臨床試驗階段，進入II期、III期者數(shù)量較少?？捣缴锖屯瑯泳哂凶灾麟p抗平臺的康寧杰瑞，都將核心管線推進III期臨床階段，友芝友生物、普米斯生物、澤璟生物、維立志博等自研雙抗技術平臺的企業(yè)，則已經(jīng)將核心管線推進至II期臨床試驗階段。
現(xiàn)階段，根據(jù)靶點組合和適應癥的區(qū)別，主流的雙抗類型可以分為3類，即含PD-1/PD-L1軸類、CD3招募類及其他類。具體而言，不同的雙抗技術平臺，在針對不同靶點的雙抗藥物設計和開發(fā)中各有所長，而不同的靶點則對應了企業(yè)差異化的優(yōu)勢適應癥布局。
其中，開發(fā)以含PD-1/PD-L1軸類雙抗的創(chuàng)新藥企以康方生物、康寧杰瑞等為代表企業(yè)，覆蓋了數(shù)量最多的雙抗研發(fā)管線，臨床進展也最快。比如康方生物的AK104、康寧杰瑞的KN046均基于這類平臺開發(fā)。友芝友生物的Check-BODY采用對稱型四價雙抗平臺設計，基于這一平臺開發(fā)的Y101D是目前唯一處于臨床試驗階段的PD-L1/TGF-β對稱四價雙抗。
部分采用PD-1/PD-L1軸平臺的雙抗藥物管線 數(shù)據(jù)來源：動脈橙數(shù)據(jù)庫
而開發(fā)CD3招募類雙抗的創(chuàng)新藥企則以友芝友生物為代表的，嘉和生物、再鼎醫(yī)藥、岸邁生物等也基于這類平臺開發(fā)了多款雙抗新藥。根據(jù)CDE統(tǒng)計數(shù)據(jù)，在國內(nèi)擁有專有雙特異性平臺的所有競爭對手中，友芝友生物的T細胞接合的雙抗新藥管線，在發(fā)展階段和數(shù)量方面位居首位。
部分采用CD3招募平臺的雙抗藥物管線 數(shù)據(jù)來源：動脈橙數(shù)據(jù)庫
友芝友生物自主研發(fā)的YBODY?是全球首個專門開發(fā)scFv-Fab-Fc結構的非對稱IgG類雙抗的同類平臺，具有安全性及穩(wěn)定性良好，純度高等優(yōu)勢。基于YBODY?平臺，友芝友生物開發(fā)了M701，這是全球唯二進入臨床研究的EpCAM × CD3 雙抗藥物，并被證明還可用于治療多種晚期實體腫瘤。YBODY?平臺之上的另一款產(chǎn)品Y150，是國內(nèi)唯一進入臨床開發(fā)的靶向CD38和T細胞接合的雙抗。
第三類雙抗為其他類的，是目前相對小眾的技術平臺類型，比如，信達生物的IBI324、科越醫(yī)藥的KP104、友芝友生物開發(fā)的Y400，均屬于這一類。其中，友芝友生物的另一款對稱型四價雙抗平臺Nano-YBODY?，設計的分子能夠實現(xiàn)更高的結合親和力、更穩(wěn)定、更低免疫原性和更高產(chǎn)品收得率。
基于Nano-YBODY?平臺，友芝友生物開發(fā)了Y400，是一款用于老年眼科疾病的雙抗新藥，解決了目前這類藥物的高濃度制劑工藝難題。值得注意的是，2022年7月，友芝友生物將Y400轉讓給康哲藥業(yè)，首付款及里程碑付款等共計最高2.2億美元。此外，友芝友生物亦有權收取Y400年度銷售凈額的個位數(shù)百分比作為許可費。
梳理友芝友生物的發(fā)展歷程不難發(fā)現(xiàn)，作為國內(nèi)最早一批從事雙抗技術開發(fā)的創(chuàng)新藥企，在3大不同雙抗技術平臺方向都有所布局，功能各異的雙抗平臺相互補充，為差異化的產(chǎn)品布局提供了基礎支撐，從而構筑了難以逾越的技術壁壘。
回歸臨床價值
狂熱之下，人們不免擔心藥企在短期扎堆，可能造成產(chǎn)品同質化。實際上，眼下雙抗藥物開發(fā)中進展較快的，仍以成熟靶點為主。比如PD-1/CTLA-4，即卡度尼利單抗所選擇的靶點，也是當前雙抗新藥開發(fā)的熱門靶點組合。據(jù)動脈網(wǎng)統(tǒng)計，在國內(nèi)開展臨床試驗的近百款雙抗藥物中，超5成采用了以PD-1/PD-L1為軸的靶點設計。誠然，更多開發(fā)力量的加入，將加速雙抗新藥優(yōu)化的速度，但研發(fā)管線在熱門靶點上聚集，并不盡然是好事。
無論是對于曾一路狂飆的單抗藥物，還是被寄予厚望的雙抗藥物、細胞治療、基因治療，技術只是工具，臨床價值才是目的。此前，《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》也明確提出，新藥研發(fā)應當以患者需求為導向，關注治療需求的動態(tài)變化，改善治療體驗和便利性。
惡性腹水是腫瘤細胞轉移至腹腔引起的大量積液，與卵巢癌、胃癌、結直腸癌、肺癌和胰腺癌等多種腫瘤相關，會使患者感到腹痛、腹脹，造成行動不便或無法飲食。惡性胸水，則是積液和癌細胞聚集在胸壁和肺之間，可能會使患者感到呼吸急促、胸部不適，是肺癌、乳腺癌、卵巢癌等不同癌癥中非常常見的并發(fā)癥。數(shù)據(jù)顯示，惡性胸水可能出現(xiàn)在約45%的肺癌患者、2%至11%的乳腺癌患者、41.6%的淋巴母細胞淋巴瘤患者和33%的卵巢癌患者中。
如今，惡性腫瘤正越來越多地改變?nèi)藗兊纳壽E，隨之而來的惡性腹水、惡性胸水新發(fā)患者人數(shù)也逐年增長。據(jù)統(tǒng)計，國內(nèi)惡性腹水的發(fā)病人數(shù)，已從2017年的53.33萬例增加至2021年的59.18萬例，預計到2025年和2030年，惡性腹水的發(fā)病人數(shù)將分別增至65.40萬例、72.98萬例。而國內(nèi)惡性胸水的發(fā)病人數(shù)也從2017年的53.64萬例增加至2021年的60.56例，預計到2025年和2030年，惡性胸水的發(fā)病人數(shù)將分別增加至68.31萬例、77.91萬例。
然而，在臨床上，這每年超百萬的患者，卻沒有行之有效的治療方案。
具體而言，目前的惡性腹水、惡性胸水治療方法，主要是通過穿刺引流來緩解晚期癌癥患者的癥狀。但這個方法是治標不治本，有效的時間非常短。這些患者在人生最后的時間往往耗費在反復去醫(yī)院穿刺引流的路上。
盡管目前臨床醫(yī)生會通過一些化療藥物的局部治療來緩解惡性胸腹水的癥狀，但全球范圍內(nèi)，目前甚至沒有統(tǒng)一的治療惡性胸腹水的公認循證指南，從而使得治療惡性胸腹水成為很難彌合的臨床缺口。
友芝友生物的M701，是一款重組雙抗，靶向癌細胞表面抗原EpCAM及T細胞表面抗原CD3，專門用于治療惡性胸腹水的雙抗類創(chuàng)新藥物。數(shù)據(jù)顯示，M701在治療惡性腹水的I期臨床試驗中，顯示出較好的安全性和令人鼓舞的控制腹水的能力，單藥局部治療腹水的客觀緩解率（ORR）可以達到61.1%，腹水控制率（DCR）則可以達到94.4%。
在延長患者生存期方面，根據(jù)此前公布的臨床數(shù)據(jù)，納入M701治療惡性腹水的 I期臨床試驗的患者中，中位總生存期（mOS）達到151.5天，這個時間相較同靶點的全球首款雙抗產(chǎn)品Removab在關鍵試驗IP-REMAC-01中的mOS（72天），高出近110%。
實際上，在雙抗藥物方面，友芝友生物已經(jīng)形成了顯著的開發(fā)優(yōu)勢，除了相對成熟的M701外，接合不同腫瘤相關抗原的Y150、Y101D也在臨床試驗中快速推進。其中，Y150是一種CD38 × CD3雙抗藥物，用于治療復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤，目前正在進行I期臨床試驗；而Y101D作為唯一一款PD-L1/TGF-β對稱四價雙抗，正在開展單藥治療轉移性或局部晚期實體瘤的I期臨床試驗，并已獲得聯(lián)合療法治療胰腺癌、肝細胞癌及其他晚期實體瘤的IND批件。
從抽象的概念到現(xiàn)實的藥物，雙抗走了近半個世紀。伴隨著跨學科的基礎理論一路攻堅克難，和大量資金、人才涌入，未來將有更多安全性、有效性更好的雙抗藥物進入臨床應用。根據(jù)《雙特異性抗體抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術指導原則》，雙抗的開發(fā)，應該體現(xiàn)以解決單抗不能解決的問題為主要目標，以臨床需求為導向的設計思路。在這個過程中，具備自主研發(fā)能力的創(chuàng)新藥企，是關鍵的支撐力，我們希望看到更多掌握雙抗核心技術平臺的企業(yè)走向成熟。
