以下文章來源于：阿基米德Biotech
很少有人注意到國內(nèi)Biotech的代際劃分。
其實(shí)可以劃分為三代，成立時(shí)間2015年以前為第一代，2015年以后為第二代，2020年以后為第三代。
按照管線臨床開發(fā)的客觀規(guī)律，Biotech成熟周期接近10年。第一代競爭格局基本水落石出，少數(shù)突圍者奔向Biophama；第三代還沒有登陸二級(jí)市場，聚焦新機(jī)制、新藥物形式，一切皆有可能。
今天我們關(guān)注第二代：終局未定，存在較大可塑性，2025年才開始進(jìn)入收獲期，具有BIC潛質(zhì)的創(chuàng)新分子批量臨近商業(yè)化，公司達(dá)至創(chuàng)始人心目中理想的形態(tài)。問題來了，穿越資本寒冬，保證管線按計(jì)劃推進(jìn)并不容易。
二代Biotech德琪醫(yī)藥（2017年開始運(yùn)營）的成長模式頗具啟發(fā)性，創(chuàng)始人前瞻預(yù)判每個(gè)發(fā)展階段可能遇到的挑戰(zhàn)，而提前做出周密布局，所以并沒有任何生存焦慮。
德琪醫(yī)藥（2022H1）現(xiàn)金和銀行結(jié)余21.5億元，足以支撐3年以上研發(fā)，而且公司在二代Biotech中率先具備造血功能，大單品塞利尼索于2022年5月在中國大陸商業(yè)化上市，2022H1營收即達(dá)到5396萬元。
德琪將有幸實(shí)現(xiàn)計(jì)劃，在2025年迎來小爆發(fā)，手握6款收獲期的BIC/FIC全球權(quán)益管線資產(chǎn)。
德琪的獨(dú)特性不僅是管線的差異化，還在于探索近海遠(yuǎn)海結(jié)合差異化出海策略。
德琪醫(yī)藥擁有多個(gè)新型腫瘤免疫和靶向藥物，可搭建多種新型組合療法
01
生于差異化
早年即使海外月治療費(fèi)用高達(dá)22,000美元，塞利尼索（selinexor）仍被尋求代購，接受過多種藥物治療仍復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者，曾經(jīng)面臨國內(nèi)無藥可用的臨床困境。
填補(bǔ)骨髓瘤診療領(lǐng)域未被滿足的需求，XPO1抑制劑塞利尼索是首款也是目前唯一一款獲 FDA 批準(zhǔn)用于治療 R/R MM 和R/R DLBCL 的藥物，為真正意義上的FIC。
德琪從Karyopharm引進(jìn)塞利尼索，獲得亞太地區(qū)商業(yè)化權(quán)益，國內(nèi)價(jià)格約為美國1/7。
獨(dú)家產(chǎn)品，市場競爭壓力小，塞利尼索為德琪整個(gè)管線定下高潛力、差異化的基調(diào)。德琪以自研為主的全球權(quán)益資產(chǎn)已達(dá)到10款，其中6款已進(jìn)入臨床階段將在2023~2024年公布臨床關(guān)鍵數(shù)據(jù)，包含多個(gè)新型腫瘤免疫和靶向藥物（小分子、單抗、雙抗以及ADC）。
其中數(shù)款產(chǎn)品具有FIC潛力，比如阻斷全新“別吃我”信號(hào)的CD24單克隆抗體ATG-031。數(shù)款產(chǎn)品具有BIC潛力，比如ATG-017（ERK 1/2抑制劑）、ATG-101（PD-L1/4-1BB雙特異性抗體）、ATG-018（ATR抑制劑）、ATG-037（CD73小分子抑制劑）以及ATG-022（Claudin 18.2抗體偶聯(lián)藥物）。
ATG-031 - 自主研發(fā)的、同類首款、阻斷全新“別吃我”信號(hào)CD24單克隆抗體
CD24是一個(gè)不在健康紅細(xì)胞上表達(dá)的“別吃我”信號(hào)，對(duì)其靶向抑制可能有效避免C47抗體治療中常見的貧血問題。德琪發(fā)現(xiàn)有50-80%的肺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌和肝癌患者的腫瘤細(xì)胞存在CD24表達(dá)。預(yù)計(jì)2023年上半年進(jìn)入臨床，有望成為腫瘤治療領(lǐng)域全球首個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)階段的CD24單克隆抗體。
ATG-018 – 自主研發(fā)的、口服型選擇性ATR小分子抑制劑
一款有望在現(xiàn)有ATR抑制劑基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善治療效果的口服、強(qiáng)效、選擇性ATR小分子抑制劑，通過抑制ATR激酶，來抑制腫瘤細(xì)胞修復(fù)受損DNA的能力。該機(jī)制作用通常被稱為合成致死，也被稱為DDR。
I期臨床研究正在澳大利亞入組患者，今年將有更多臨床數(shù)據(jù)公布。
ATG-037 – 自主研發(fā)的、中國及亞太地區(qū)首個(gè)進(jìn)入臨床階段的口服型CD73小分子抑制劑
BIC潛力：可完全阻斷CD73的活性并克服在其他抗CD73抗體藥物治療中常見的“彎鉤效應(yīng)“；單藥和聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療藥物（SoC）在實(shí)體瘤和液態(tài)腫瘤中均顯示了良好的臨床前活性，目前也與Merck的PD1開展聯(lián)用試驗(yàn)；在高AMP水平下恢復(fù)T細(xì)胞功能。良好安全性：GLP毒理學(xué)研究未觀察到與ATG-037相關(guān)的毒性。
在澳大利亞和中國獲批臨床并已在澳大利亞啟動(dòng)患者招募，與默沙東（Merck）開展聯(lián)合K藥的I期全球臨床研究。
ATG-101 – 自主開發(fā)的、新型PD-L1/4-1BB雙特異性抗體
可阻斷免疫抑制性的PD-L1/PD-1結(jié)合，同時(shí)條件性激活4-1BB共刺激信號(hào)，從而激活抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞，在增強(qiáng)藥效的同時(shí)，提高安全性。在抗PD-1/L1復(fù)發(fā)耐藥的動(dòng)物腫瘤模型中顯示了強(qiáng)效的抗腫瘤活性，可克服同類雙特異性抗體治療中常見的“彎鉤效應(yīng)”和肝臟毒性。
患者入組正在澳大利亞和中國進(jìn)行中。
ATG-017 – 同類最佳、且具有與PD-1/PD-L1阻斷劑、以及信號(hào)通路靶點(diǎn)聯(lián)用潛力的ERK1/2小分子抑制劑
ERK抑制有望強(qiáng)化CPI藥物的活性并逆轉(zhuǎn)耐藥機(jī)制，與百時(shí)美施貴寶（BMS公司）攜手開展聯(lián)合O藥的臨床試驗(yàn)，已通過經(jīng)確認(rèn)的PR觀察到初步療效，將很快在美國和澳大利亞啟動(dòng)聯(lián)合百時(shí)美施貴寶（BMS）納武利尤單抗部分的研究。
已在澳大利亞和美國獲批開展用于治療晚期實(shí)體瘤及血液瘤的臨床研究。
ATG-022 – 自主研發(fā)的Claudin 18.2抗體偶聯(lián)藥物
對(duì)多種具有Claudin 18.2表達(dá)的腫瘤具有治療潛力，包括Claudin 18.2表達(dá)水平極低的腫瘤。規(guī)劃于澳大利亞、中國開展全球多中心I期臨床研究。目前，已在澳大利亞入組患者。
02
不同于大廠的國際化
創(chuàng)新藥國際化是持久消耗戰(zhàn)。
與大廠一來就高舉高打主攻美國本土市場不一樣，德琪醫(yī)藥先立足“近?！眮喬貐^(qū)市場，以塞利尼索為探路者，第二款商業(yè)化產(chǎn)品ATG-008（新型第二代mTORC 1/2 抑制劑，聯(lián)合PD-1有望為晚期宮頸癌患者帶來“同類最佳”治療方案）跟進(jìn)，然后具有BIC/FIC潛力的全球權(quán)益管線資產(chǎn)全面進(jìn)攻，從大中華區(qū)出發(fā)，逐步覆蓋澳大利亞、韓國、臺(tái)灣、新加坡和東南亞，最后進(jìn)入歐美市場。
這是一種穩(wěn)中求進(jìn)的聰明策略。
即便考慮疫情影響塞利尼索在國內(nèi)首個(gè)商業(yè)化年度（2022年）收入有望超過2021年的5倍，首戰(zhàn)告捷，而出海亞太市場同樣精彩。德琪擁有一支對(duì)當(dāng)?shù)厥袌鲇猩钊肓私?，并在跨區(qū)域協(xié)作方面有豐富經(jīng)驗(yàn)的國際化管理團(tuán)隊(duì)。
塞利尼索商業(yè)化第一階段為快速打入核心市場，包括3個(gè)關(guān)鍵成功要素：高度的未滿足需求、可報(bào)銷市場、較高的人均GDP。
澳大利亞：2021年人均GDP63529美元，醫(yī)保模式-全民。塞利尼索獲批2個(gè)適應(yīng)癥，接受治療的患者人數(shù)在3個(gè)月內(nèi)翻倍（2022年7月至10月），治療多發(fā)性骨髓瘤的首個(gè)適應(yīng)癥（XD方案）2022年9月1日獲醫(yī)保目錄收錄（腫瘤藥物平均上市496天才獲得醫(yī)保收錄，塞利尼索上市183天內(nèi)就實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)），預(yù)計(jì)XVD方案將于2023年上半年獲得醫(yī)保收錄。
韓國：2022年人均GDP為33590美元，醫(yī)保模式-全民。塞利尼索獲批2個(gè)適應(yīng)癥，2021 年在韓國上市約半年后，產(chǎn)品收入達(dá)到2880萬元，預(yù)計(jì)2024年實(shí)現(xiàn)醫(yī)保收錄。
新加坡：2022年人均GDP突破8萬美元，醫(yī)保模式-商業(yè)。塞利尼索獲批3個(gè)適應(yīng)癥。
塞利尼索商業(yè)化第二階段為覆蓋東南亞市場。
東南亞人均GDP較低（不含新加坡），被認(rèn)為支付能力不足，市場潛力長期未得到重視，但其人口基數(shù)龐大，多達(dá)6.7億人，經(jīng)濟(jì)發(fā)展迅速，對(duì)優(yōu)質(zhì)可及產(chǎn)品有巨大需求。國內(nèi)少數(shù)藥企先知先覺，已有布局，比如以商業(yè)能力見長的康哲藥業(yè)成立本土化運(yùn)營管理的康聯(lián)達(dá)藥業(yè)，把國產(chǎn)胰島素引入東南亞市場。東南亞市場胰島素滲透率僅14%（中國大陸達(dá)41%），價(jià)格昂貴的歐美胰島素占85%以上份額，國產(chǎn)胰島素具備超強(qiáng)的性價(jià)比優(yōu)勢(shì)，市場潛力巨大。
德琪在東南亞實(shí)行階梯化商業(yè)策略，第一梯隊(duì)：印尼、馬來西亞、泰國，第二梯隊(duì)：越南、菲律賓。塞利尼索2022年已在泰國、馬來西亞提交NDA，2023年上半年在印尼提交NDA，預(yù)期將于2024年陸續(xù)獲批上市銷售。
塞利尼索正在擴(kuò)展淋巴瘤、骨髓纖維化、子宮內(nèi)膜癌、等血液瘤乃至實(shí)體瘤適應(yīng)癥，將持續(xù)釋放在亞太地區(qū)的市場空間。
德琪自研BIC/FIC潛質(zhì)管線一期試驗(yàn)陸續(xù)于澳洲、中國大陸及美國進(jìn)行，為何會(huì)特別選擇澳洲？
澳洲人口具有種族多樣性，數(shù)據(jù)在美國申報(bào)時(shí)更有優(yōu)勢(shì)，且臨床速度較快，每年有近10萬名志愿者參與臨床研究，招募入組及監(jiān)管審批高效。
澳洲提供的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)受到FDA、EMA認(rèn)可，可用于支持國際申報(bào)和監(jiān)管。在澳大利亞開展早期臨床研究、獲得安全性數(shù)據(jù)，再在美國申報(bào)POC研究，已成為許多生物技術(shù)公司的共同選擇。
澳洲整體費(fèi)用會(huì)比中國貴，但德琪醫(yī)藥很有經(jīng)驗(yàn)，據(jù)了解公司申請(qǐng)了研發(fā)費(fèi)用補(bǔ)貼，澳洲當(dāng)?shù)氐难邪l(fā)費(fèi)用可以申請(qǐng)財(cái)政返還。在得到優(yōu)惠后的支出接近國內(nèi)試驗(yàn)。
相信每家Biotech都曾有過遠(yuǎn)大志向，但成功只屬于少數(shù)有勇有謀者。
打造以自主研發(fā)為主的管線，但先從海外引進(jìn)FIC產(chǎn)品造血，使公司有足夠的續(xù)航能力；國際化由易到難，量力而行，核心市場與新興市場兼顧；選擇在創(chuàng)新藥熱情最高漲的2020年及時(shí)上市，募集到足夠的資金。在正確的時(shí)間做正確的事情，這一切有賴于德琪醫(yī)藥創(chuàng)始人梅建明博士的經(jīng)驗(yàn)和洞察力，創(chuàng)立德琪之前其先后在美國國立腫瘤研究中心、強(qiáng)生、諾華任職，并負(fù)責(zé)新基全球臨床研發(fā)。
創(chuàng)新藥十年樹木，雪球有投資者認(rèn)為，現(xiàn)在18A最風(fēng)光的是2010-2015年成立的Biotech，正好是收獲的季節(jié)，等到幾年后，2016-2018年成立的也將進(jìn)入成熟期……
