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鄭潔丨撰文 王晨丨編輯 2022年，創(chuàng)新藥市場的氣候幾乎在一夜之間從春意盎然到秋雨蕭瑟。 這年春天，一家剛成立的明星創(chuàng)新藥企信心滿滿地融資。創(chuàng)始人本想“好好挑一挑”，不料卻門庭冷落。 而在此前一年，這家藥企的創(chuàng)始人稍作透露要創(chuàng)業(yè)的打算時，登門拜訪的投資人就已如過江之鯽。2015年以后一級市場興起了創(chuàng)新藥投資熱，但在PD-1醫(yī)保談判壓價后，國內(nèi)的支付天花板已經(jīng)非常清晰，而且，這個天花板比大部分人想象中的低多了。出于對投資回報的憂慮，一級市場也開始謹慎起來。 雖然創(chuàng)新藥投資市場上馬、立項、掏錢然后等著滾雪球的淘金神話已經(jīng)破滅，但搭上這路順風車的創(chuàng)新藥企卻無法就地撤離，它們需要尋找新的出路讓企業(yè)運營下去。出海，這個曾經(jīng)言之尚早的路徑，在這種情況下成為了Biotech的新方向。 “出海”有三種途徑，股權(quán)并購、license out和海外新藥研發(fā)。這幾條路徑并不沖突，藥企可以根據(jù)不同階段的自我定位做出不同選擇。其中，海外新藥研發(fā)被公認為是最難走的路，也是走通后最穩(wěn)固的路、真正全球化的路。 很多年來，中國有原料藥、中間體、仿制藥，但無創(chuàng)新藥。如今想要出海的Biotech的創(chuàng)始人乃至研發(fā)人員，大多本就是從美國“回流”而來。他們多在年輕時出國留學或者工作，在美國扎實的制藥工業(yè)中成長、成熟并身居高位。當他們看到國內(nèi)創(chuàng)新藥興起后，放下穩(wěn)定的工作回國創(chuàng)業(yè)另辟天地。 中國廣闊的市場曾經(jīng)極具吸引力。但他們當初沒有想到，短短幾年后風云突變，自己又主動或被動帶著在中國研發(fā)的藥“殺”回美國。 過去幾十年，中國藥企與海外的經(jīng)貿(mào)關(guān)系也從屬于中國“世界工廠”的大體定位中。美國藥企搞創(chuàng)新，中國藥企做生產(chǎn)，再銷售往全球。中國的原料藥企業(yè)曾經(jīng)借力舊有的全球化供應(yīng)鏈，一飛沖天。 而到了Biotech出海時，情況不一樣了。中國藥企在海外做臨床，是打破原有的全球化固定模式，將中國藥企在全球供應(yīng)鏈的定位中往前移。 要做全新的事是很難的。前段時間恒瑞傳出砍掉海外臨床團隊，這是一個新的壞消息。在海外進行臨床、開展國際多中心臨床試驗，中國藥企尤其是新生代的Biotech們并不熟悉，尤其是患者招募、藥政法規(guī)方面。這成為了眾多Biotech出海過程中的難題。 目前，除了百濟神州外，尚無國內(nèi)的Biotech在美國成功上市新藥。也有一些Biotech已經(jīng)在海外臨床耕耘，勁方、和鉑、亞盛……這些上市或者還未上市的藥企都已經(jīng)默默走在出海路上好幾年，它們遇到的難題是中國Biotech們共同的難題，它們的積累也是中國Biotech們共同的積累。 -01-原始積累期，傳統(tǒng)藥企的粗放出海 中國藥企的出海是“螺旋式上升”的歷史，最早開始搶灘出海的藥企是一批原料藥企，華海、海正、東陽光藥……它們的首發(fā)出海方式也并非交易授權(quán)或海外臨床，而是原料藥和仿制藥。 由仿制藥開始，是因為美國的ANDA（仿制藥申請）和NDA是完全不同的流程。 “仿制”是指其與該上市藥品具有相同的活性成分、劑型、規(guī)格、服用方式及適應(yīng)癥等。ANDA不需要提供臨床前（動物）和臨床（人體）數(shù)據(jù)來證明其安全性和有效性，基本上，在通過FDA和歐盟的GMP后，只需要提供產(chǎn)品生物等效性的證明材料，仿制藥便可以生產(chǎn)并上市。 好些龍頭原料藥企業(yè)都走上了這條路。1977年，海正以八萬元買斷中科院研發(fā)的克念菌素，成為國內(nèi)最開始吃到甜頭的原料藥企業(yè)。1992年，海正獲得了第一個FDA證書，此后，海正有多類原料藥和制劑通過FDA批準。華海也是類似旅程，而東陽光藥則走了另一條路。 2006年，東陽光藥獲得羅氏關(guān)于奧司他韋在中國的專利授權(quán)許可，東陽光藥目前為國內(nèi)最大的奧司他韋生產(chǎn)商。東陽光也是國內(nèi)藥企中較早通過美國、歐盟的GMP認證的，它生產(chǎn)的一批原料藥和制劑都通過了歐盟官方和美國FDA批準，而其布局的奧司他韋，在羅氏的專利到期后在國內(nèi)的銷售大放異彩，一個藥養(yǎng)活了一家企業(yè)。 這批傳統(tǒng)企業(yè)的枝條向海外延伸，廣義上，為中國的藥物出海奠定了基礎(chǔ)。而到了創(chuàng)新藥這里，情況就變得不一樣起來。中國的創(chuàng)新藥企業(yè)要做的不再是原料輸送、外包生產(chǎn)，而是做知識產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新，成為全球化醫(yī)藥供應(yīng)鏈中更主動的一個鏈節(jié)。 大部分Biotech的海外臨床首站都選在美國。原因非常容易理解，因為這里是全球創(chuàng)新藥最大的市場，也是全球創(chuàng)新藥最活躍的地方。美國的FDA是全球?qū)徳u監(jiān)管藥品最權(quán)威的機構(gòu)，拿到FDA的NDA（新藥上市申請），相當于拿到了其他國家和地區(qū)藥政部門的“敲門磚”。 同時，F(xiàn)DA也“藝高人大膽”，優(yōu)先鼓勵創(chuàng)新?！澳媚[瘤產(chǎn)品來講，美國是相對鼓勵創(chuàng)新藥的。如果FDA認可早期臨床數(shù)據(jù)，有可能在臨床數(shù)據(jù)還不太完整的時候，它也加速后續(xù)的審批流程。”一位Biotech的臨床負責人表示。 而且如果后續(xù)在其他國家或地區(qū)如歐盟遞交NDA，由于在美國提交的臨床數(shù)據(jù)可以滾動提交給歐盟，歐盟得到的數(shù)據(jù)更加充分相對完整 ，往往可能會在美國優(yōu)先審評的適應(yīng)癥基礎(chǔ)上擴大適應(yīng)癥，一舉兩得。這些條件都適合Biotech的需求和特點。 同時，美國的藥價也是全球最高的，不僅遠高于中國，也遠高于歐洲。有人以全球銷售額前25的藥品為基準來對比，大部分國家的藥價比美國低了接近8成。保護專利的制度、高度自由的市場、多重支付體系，使得美國的藥價常年維持在全球最高水準。 不過，美國藥價高的主要是創(chuàng)新藥，仿制藥比中國還便宜。“沃爾瑪零售200多種專利過期藥，基本普藥都有，一個月的藥量價格只4到15 美元?！币患颐绹鳥iotech的負責人吳野（化名）表示，常見仿制藥價格如此之低，是一種市場調(diào)節(jié)的鼓勵創(chuàng)新模式，國內(nèi)的集采是另一種形式的將仿制藥價格回歸合理范圍。 總體而言，美國是一個利潤高、而且能穩(wěn)定高下去的市場，而且它的準入證就是“創(chuàng)新”或者“同類最佳”，一旦獲準進入，這家Biotech的實力會立即得到背書。上市后，新藥哪怕不在美國賣，在美國的首發(fā)定價也能左右其他國家市場的定價。由此，許多出身美國大藥企的Biotech老板們評估，這是一個只要有能力，就可以搏一搏的目標。 但前提是需要有能力。 -02-轉(zhuǎn)型創(chuàng)新期：Biotech的海外臨床痛點 去年信達和和黃的遇挫，使得國內(nèi)Biotech的出海之路難度更加拔高了一層，似乎除了百濟神州這種有能力高舉高打、三地上市的創(chuàng)新藥企外，其他的Biotech要在創(chuàng)新藥申請上搶灘美國，似乎可類比蜀道之難。 搶灘動作早的創(chuàng)新藥企就有了優(yōu)勢。 2017年，某Biotech創(chuàng)始人正面臨臨床地點的選擇?！跋啾热蛲愴椖?，我們管線的頭部項目進度并不落后?！边@名創(chuàng)始人當時評估后認為，而國內(nèi)一些擁擠的靶向藥賽道必然飽和，比如多一個或少一個PD-1也無所謂，越內(nèi)卷，在后端就會難做。 “要做到全球新就要最先做出全球臨床驗證?！边@名創(chuàng)始人認為，把風險前置好過風險后置，在技術(shù)上花的成本，未來商業(yè)回報上總會賺回來。于是，他們選擇了在海外做臨床。 這家剛剛成立的Biotech，選擇了先在澳洲做臨床。 創(chuàng)始人最初是希望“拿一些海外的臨床數(shù)，未來也好做海外交易”。澳洲的藥政部門審批更快，適合開展某些產(chǎn)品的I期健康人群試驗。 在中國和美國，藥企的臨床試驗申請要先遞交到藥監(jiān)局和FDA，由這兩個部門從整個方案的獨立材料、相關(guān)文獻、臨床前數(shù)據(jù)、臨床設(shè)計角度對藥企的臨床做出審查。而與中美不同，在澳洲，倫理委員會在一開始起的作用最大。 “在澳洲要做臨床，是先遞交到醫(yī)院的倫理委員會，只要倫理審核通過后過了，企業(yè)就可以去藥監(jiān)部門TGA備案，之后就可以開始臨床?！币患以诎闹揲_展臨床試驗的Biotech創(chuàng)始人回憶。澳洲的臨床申請時間快，非常適合和時間賽跑的Biotech。 但是，這批先出發(fā)的創(chuàng)新藥企也遇到了另一個這幾年專屬的危機：新冠疫情。 中國的人口基數(shù)大，在做一期臨床時，健康志愿者相對國外更好招募。而在新冠大流行期間，一家創(chuàng)新藥企發(fā)現(xiàn)海外的健康志愿者招募頗為困難。雖然他們早有預測，但沒想到的是，在疫情好轉(zhuǎn)后，健康人群依然入組很慢，“最后多方問了下，原來之前入組的很多人是背包客，疫情好轉(zhuǎn)后他們回去工作了，就不來當志愿者了?！?/span> 海外臨床試驗過程是個不斷遇到問題、又需要不斷解決的過程。入組慢、數(shù)據(jù)回收慢、醫(yī)院停診，新冠疫情在不同程度上影響了所有藥企的臨床進度，還有一些另外的挑戰(zhàn)，屬于只要入局者都站在同一起跑線的，比如產(chǎn)品定位、針對不同國家國情適應(yīng)癥的選擇、先申報FDA還是歐盟、對照組的設(shè)計、受試人群的甄選招募等。 一些微小的差別里，都暗含乾坤。比如，鼻咽癌的患者多為亞裔，慢粒白血病的患者中國人則較少，中美罕見病的圖譜更是差異很大。對藥企來說，這其中可能就暗藏著“坑”。 2021年，康弘藥業(yè)宣布停止康柏西普全球多中心臨床試驗——在 68個試驗中心中，有一半以上的受試者視力在注射后較基線變化等于甚至低于零。在公告中，康弘表示這與試驗藥物既往的臨床研究以及真實世界大量的使用經(jīng)驗有很大差異。海外臨床花費甚巨，任何藥企都不會拿沒有把握的數(shù)據(jù)去賭博。這個國際三期臨床失敗，或許就是不小心跌入以上的幾個坑內(nèi)。 一個藥企的海外臨床前數(shù)據(jù)再好也不代表它就能獲得三期臨床成功，但另外一些明顯的管線和臨床設(shè)計缺陷則必然招致失敗。有的藥企一開始瞄準的是國內(nèi)“人傻錢多”，管線比較安全和老舊，現(xiàn)在如果想用這些管線出海，當然不太容易。 比如申報一些所在國家并不缺乏的藥品，這意味著最起碼也要臨床做到非劣結(jié)果，這也并不容易?！叭绻且恍┏Ｒ姷腗e too，國外的市場競爭已經(jīng)很大，如果再去重復想獲批臨床就比較困難。” 入鄉(xiāng)隨俗也并不容易。雖然Biotech們的創(chuàng)始人和高管團隊多有海外基因，但藥企不同管線細分程度和門檻都很高，很多Biotech剛出去組建團隊時并不熟悉當?shù)厮幤穼徟摺?/span> 運營一個國際多中心臨床試驗，需要面對不同國家不同藥監(jiān)部門的不同需求，光來回的拉鋸溝通、反復修訂就需要花很長時間，而Biotech還必須組合好不同國家藥監(jiān)部門的反應(yīng)時間，整體進行項目規(guī)劃，以免因為銜接不好而誤事。 各國審批的流程、周期，以及監(jiān)管部門關(guān)注的問題都各有特點。“美國的反饋還算快的，基本在一個月內(nèi)。而在歐盟申報相對復雜，除了要考慮臨床方案在哪個國家更容易實施，不同國家的審評人會有一些不同的意見冒出來。”上述Biotech臨床負責人解釋。 從創(chuàng)新藥企需要“小錢辦大事”的角度，海外臨床還必須考慮風險點的控制，“比如風控點的制定，在臨床前加哪些實驗，在一期臨床制定哪些指標能夠把風險降到最低?！?/span> “水多了加面，面多了加水”，這是國內(nèi)一些藥企在海外開臨床項目的潛規(guī)則，萬事以面子過得去為先。但對資金和時間都有限的Biotech來說，此路不通。對它們來說，當遇到臨床不順利的問題時，在恰當?shù)臅r間止損，也好過不停砸錢進去把失敗圓回來，“哪一個指標不過關(guān)，就可以馬上停下來，把損失減到最少?！?/span> 除了海外臨床的執(zhí)行本身，中國創(chuàng)新藥企出海臨床和海外授權(quán)還會遇到很多法律方面的問題。Biotech的高管多是科學家，對于法律的條款、流程和細節(jié)了解得并不精準，干預的時機不恰當。 “比如談授權(quán)時，條款清單簽訂了、盡調(diào)做了，在最后簽最終協(xié)議的時候，突然說要改首付款金額。”一位做海外并購的律師表示，中國一些Biotech的交易法律思路還局限在中國境內(nèi)企業(yè)之間交易模式上，這是他做的案例中Biotech們遇到最大的問題。不過，據(jù)其觀察，目前這個問題上，行業(yè)共識也已經(jīng)有了普遍提升。 -03-硬幣另一面：海外臨床的比較優(yōu)勢 在中國的Biotech艱苦卓絕地在海外“突圍”時，也有海外的Biotech想進來。在中美兩地Biotech出海的比較視野中，也能看到中國Biotech在海外做臨床也有一些在地優(yōu)勢。 吳野是美國一家Biotech的負責人，他所在的公司有一個罕見病管線即將開始國際多中心臨床試驗，中國是其中一個臨床中心。據(jù)目前國家藥監(jiān)局對進口藥的審評政策，該藥在美國獲批后，藥企也可以拿著中國患者的這部分臨床數(shù)據(jù)申報在中國上市。 來中國上市罕見病新藥的美國某Biotech，目的并不是為了銷售，對于它來說，這是順手之舉。 新藥需要申報國際多中心臨床，中國是在亞洲的最好選擇，“以日本為例，在日本做臨床有一些很獨特的要求，包括在入組國籍種族方面。”這家美國Biotech的負責人吳野（化名）表示，日本的臨床要求復雜，跟PM溝通難度大，流程冗長，一些小分子口服藥的臨床試驗也需要住院患者。 國外的創(chuàng)新藥企來中國申辦新藥，一方面由于中國能找到入組患者，且醫(yī)藥臨床環(huán)境相比過去好了很多；另一方面也是有先在中國市場上“插旗”的意思：“藥是全球性標準統(tǒng)一的，除了外包裝的印刷可能有差異，其他生產(chǎn)步驟都要求一模一樣。所以你這個藥如果只在一個地方賣，相當于藥的價值沒有體現(xiàn)?！彪m然目前罕見病的主要市場不在中國，但吳野認為，中國的市場瞬息萬變，罕見病市場也漸有風起之勢。 基于熟悉中美兩國藥政的比較視野，吳野認為雖然國內(nèi)的Biotech在美國的臨床道路充滿挑戰(zhàn)，但也有很多積極的面向。中美兩國臨床申報的時間差不了太多，另一方面，中國的藥監(jiān)部門也有另一方面的“挑剔”，中國的生產(chǎn)方面要求更精細嚴格，而且報臨床要分別報遺傳辦和倫理辦，一套流程走下來時間很長。 此外，在中國做臨床研究承接方必須是醫(yī)院，而美國很多診所也能做臨床研究。相對而言，中國有1000多個GCP可以開展臨床，而美國的GCP數(shù)量多出不少。因此，中國的Biotech在美國上臨床，不需要排隊等少數(shù)的大醫(yī)院大專家，吳野指出，“美國醫(yī)生專家溝通容易，成本也低。” 至于海外臨床研究具體執(zhí)行方面，目前國際CRO市場非常成熟，藥企的不少臨床研究也外包了出去，臨床設(shè)計都可以借助CRO的力量。在吳野看來，Biotech最不可避免要去克服的問題，是對申報當?shù)厮幷牟皇煜?，“這確實是一個比較大的困難，也是出海的藥企必須掌握的東西。” 國內(nèi)的創(chuàng)新藥想出去，國外的創(chuàng)新藥要進來。這種現(xiàn)象的背后，是2015年畢井泉擔任國家藥監(jiān)局長改革后，中國創(chuàng)新藥和審評環(huán)境在極短環(huán)境內(nèi)和國外接軌，是一種正向的流動。 如今，中國的Biotech出海之路，目前正處于一個節(jié)點上。中國的創(chuàng)新藥試圖走出去，更加體現(xiàn)了過去7年里中國Biotech們集體實力的增強。 幾位Biotech的創(chuàng)始人，都曾提起在美國申報臨床時，總會有一兩個美國臨床PM（項目經(jīng)濟）頗為苛刻。幾位創(chuàng)始人認為，這并非是美國整體思潮或者環(huán)境的影響，而是由于中國Biotech此前并沒有集體的成功范例，一旦有幾家創(chuàng)新藥企開個好頭，先申報成功一兩個藥，后續(xù)的藥企申報上市就容易一些。而一旦現(xiàn)在開始往海外臨床出海的方向努力，這一天就不會太遠。
