以下文章來源于:氨基觀察,文/方濤之
1992年,為了應(yīng)對(duì)當(dāng)時(shí)的HIV-AIDS危機(jī),F(xiàn)DA推出了藥物加速審批路徑。基于這一路徑,藥物可以通過單臂臨床試驗(yàn)、替代終點(diǎn)獲批上市。
不可否認(rèn),通過單臂試驗(yàn)獲得加速審批縮短了藥物的上市時(shí)間,滿足了一些緊迫的臨床需求。但加速審批的另一面是,通過單臂試驗(yàn)獲得加速審批的藥物也存在著無法避免的局限性,比如未能發(fā)現(xiàn)罕見的不良事件,對(duì)腫瘤進(jìn)展和生存時(shí)間的了解有限等。
并且,不少通過加速審批上市的藥物,最夠也未能證明自己的臨床獲益。據(jù)《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》2021年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),自FDA在1992年建立其加速批準(zhǔn)藥物途徑以來,在253種獲批藥物中,近一半的藥物尚未被確認(rèn)為臨床有效。
尤其是在百健的阿爾茨海默病藥物 Aduhelm通過加速審批上市后,該路徑受到的質(zhì)疑更是甚囂塵上。
面對(duì)質(zhì)疑,F(xiàn)DA也行動(dòng)了起來,收緊加速審批路徑。3月27日,F(xiàn)DA發(fā)布了《腫瘤藥物加速審批的臨床設(shè)計(jì)指南草案》,下稱《草案》。
在《草案》中FDA強(qiáng)調(diào),隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是藥物獲得加速審批的金標(biāo)準(zhǔn),而單臂臨床試驗(yàn)將只在特定情況下使用。同時(shí),F(xiàn)DA還要求藥企在提交藥物加速審批的同時(shí),要開展驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)。
過去,加速審批為藥企提供了一條省錢、省時(shí)的捷徑。但隨著《草案》的出臺(tái),這條捷徑正面臨關(guān)閉,想要走這條路的藥企需要花費(fèi)更長(zhǎng)時(shí)間,更多金錢在藥物臨床試驗(yàn)中。
那么,未來在美國(guó)藥企要想申請(qǐng)加速審批究竟要如何做?對(duì)此,《草案》也給出了以下指導(dǎo)建議:
/ 01 /
針對(duì)以隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)支持加速審批的建議
對(duì)于想要以隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)獲得加速審批的藥物,F(xiàn)DA建議藥企可以進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),也可以進(jìn)行兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。
如果想要通過兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)獲得加速審批的藥物,F(xiàn)DA表示,一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)可以用諸如響應(yīng)率的早期終點(diǎn),以申請(qǐng)加速審批。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)則用無進(jìn)展生存期(PFS)或總生存期(OS)等長(zhǎng)期終點(diǎn),以證明藥物的效果。
不過,證明藥物效果的臨床試驗(yàn),需要在藥物提交加速審批之前進(jìn)行。
如果藥企計(jì)劃進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來支持加速審批,并證明藥物的長(zhǎng)期效果,那么藥企應(yīng)在開始試驗(yàn)前仔細(xì)評(píng)估可用的初步臨床數(shù)據(jù)。
包括選擇一個(gè)適當(dāng)可行的加速審批終點(diǎn),可以在疾病的早期和試驗(yàn)進(jìn)行的早期進(jìn)行評(píng)估;保持臨床試驗(yàn)的完整性,盡量避免引入偏差因素等。如果藥物開發(fā)計(jì)劃旨在評(píng)估一種聯(lián)合方案,那么藥企應(yīng)證明每種成分作用的方法。
FDA也提醒藥企,加速批準(zhǔn)的一個(gè)要求是,藥物必須證明對(duì)替代終點(diǎn)或中間臨床終點(diǎn)的影響,合理地可能預(yù)測(cè)臨床獲益,并提供比現(xiàn)有治療方法有意義的優(yōu)勢(shì)。
FDA評(píng)估藥物是否達(dá)到這一要求根據(jù)的是,臨床終點(diǎn)顯示出的治療效果的統(tǒng)計(jì)顯著性和臨床意義、對(duì)照組是否代表適當(dāng)?shù)目捎弥委煛?/p>
如果從試驗(yàn)開始以來,疾病的治療情況已經(jīng)發(fā)生了變化,比如,對(duì)照組的治療不再是最佳療法,那么藥企需要與FDA討論是否繼續(xù)提交藥物加速批準(zhǔn)申請(qǐng),還是推遲提交申請(qǐng)。值得注意的是,現(xiàn)有最佳療法的時(shí)間界定,是要以監(jiān)管做決定的時(shí)間為準(zhǔn),而不是以試驗(yàn)開始的時(shí)候?yàn)闇?zhǔn)。
/ 02 /
針對(duì)以單臂試驗(yàn)支持加速審批的建議
當(dāng)然了,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)雖然是“金標(biāo)準(zhǔn)”,但在特定的臨床和監(jiān)管背景下,用單臂試驗(yàn)支持加速批準(zhǔn)也是可以的,不過這需要與FDA討論得出最終結(jié)論。
如果想要以單臂試驗(yàn)獲得加速審批,那么在針對(duì)腫瘤藥物開展的單臂臨床試驗(yàn)中,通常選擇響應(yīng)率作為支持加速批準(zhǔn)的常用終點(diǎn)。藥企如果想要使用新的藥物評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),或者修改現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)該提供強(qiáng)有力的基本理論支持,并在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段與FDA討論。
在療效上,申請(qǐng)加速批準(zhǔn)的藥物,需要比目前可用的藥物更具優(yōu)勢(shì)(包括療效優(yōu)勢(shì))。為了證明這一點(diǎn),申辦方應(yīng)該與可用藥物的歷史臨床研究進(jìn)行詳細(xì)對(duì)比。在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的過程中,試驗(yàn)的時(shí)間框架、試驗(yàn)規(guī)模、試驗(yàn)人群的臨床和人口學(xué)特征,以及反應(yīng)評(píng)估中的任何潛在偏差,都是評(píng)估歷史試驗(yàn)適用性時(shí)要考慮的一些因素。
在樣本量的選擇上,需要對(duì)相應(yīng)時(shí)間、藥物不良事件進(jìn)行充分考慮。此外,臨床試驗(yàn)中樣本量和反應(yīng)分析總體應(yīng)預(yù)先規(guī)定。由于大多數(shù)單臂試驗(yàn)的規(guī)模較小,分析人群通常預(yù)計(jì)為整個(gè)試驗(yàn)人群。即便是只接受過一劑研究藥物的患者也需要被被納入分析人群。
在沒有預(yù)先指定的計(jì)劃的情況下,應(yīng)該避免多次增加研究樣本量,以免在療效評(píng)估中導(dǎo)致偏差。
同時(shí),需要考慮隨訪時(shí)間。當(dāng)以緩解率作為試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí),需要考慮隨訪時(shí)間,以充分表征特定疾病環(huán)境下的反應(yīng)率和反應(yīng)的持久性。大多數(shù)情況下,大部分反應(yīng)者需要在反應(yīng)后至少隨訪6個(gè)月,以確定反應(yīng)的持久性。
一般來說,在單臂臨床試驗(yàn)中,F(xiàn)DA將緩解率定義為部分緩解和完全緩解的總和,這也是藥物抗腫瘤活性的直接衡量標(biāo)準(zhǔn)。病情穩(wěn)定、臨床獲益率(如緩解率+穩(wěn)定疾病> 6個(gè)月)等指標(biāo)不應(yīng)該用來評(píng)估藥物有效率。
/ 03 /
針對(duì)加速批準(zhǔn)后的確認(rèn)性試驗(yàn)的建議
對(duì)于獲得加速批準(zhǔn)的腫瘤藥物,F(xiàn)DA要求藥企在藥物上市后進(jìn)行驗(yàn)證性試驗(yàn),來驗(yàn)證和描述藥物是否真正達(dá)到預(yù)期的臨床獲益。
同時(shí),F(xiàn)DA可能會(huì)酌情要求,藥企驗(yàn)證藥物臨床療效的研究在藥物批準(zhǔn)上市之前進(jìn)行,或是在藥物批準(zhǔn)后的指定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行。特別是以單臂試驗(yàn)獲得加速批準(zhǔn)的藥物,上市后可能需要單獨(dú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來評(píng)估PFS或者OS。