一個(gè)世紀(jì)前，患上1型糖尿病無(wú)疑是被宣判了死刑。禮來(lái)，一家總部位于美國(guó)中西部的制藥企業(yè)，敏銳地把目光放在了胰島素制劑上，從而改變了全球數(shù)億糖尿病患者的人生。
一個(gè)世紀(jì)后的今天，禮來(lái)想在阿爾茨海默?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱(chēng)AD）領(lǐng)域再次改寫(xiě)醫(yī)學(xué)歷史。
但藥企們有多少野心，就會(huì)有多少失望。在AD近20年的新藥研究上，制藥巨頭們?cè)蚁铝松锨|美元，幾乎全軍覆沒(méi)。
三年前，渤健Aduhelm獲批上市，充斥其中的是停止不休的爭(zhēng)議，由于療效一般、銷(xiāo)售慘淡，團(tuán)隊(duì)解散、敗走市場(chǎng)成為最終結(jié)局；至于在國(guó)內(nèi)獲批上市的甘露特鈉(GV-971)，更是每隔一段時(shí)間會(huì)遭受到學(xué)術(shù)界的炮轟；在6個(gè)月之前，同樣是禮來(lái)宣告了一項(xiàng)進(jìn)行了十年的AD新藥研發(fā)失敗。
一位患者家屬發(fā)出比科學(xué)家更為絕望的感嘆，“沒(méi)有特效藥，一個(gè)世紀(jì)了，仍然沒(méi)有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展?！?/span>
這就不難理解——當(dāng)2023年5月4日，禮來(lái)制藥發(fā)布最新三期臨床數(shù)據(jù)顯示，新藥Donanemab可顯著減緩早期阿爾茨海默病患者認(rèn)知和功能的下降。阿爾茨海默病協(xié)會(huì)首席科學(xué)官在發(fā)布的聲明中表示，Donanemab是迄今為止阿爾茨海默病療法最有力的III期臨床數(shù)據(jù)時(shí)，整個(gè)市場(chǎng)和行業(yè)為何都為之一震。
盡管和以往所有阿爾茨海默病新藥一樣，Donanemab仍舊沒(méi)有用療效打消市場(chǎng)質(zhì)疑。一位行業(yè)人士對(duì)比了以Aβ為靶點(diǎn)的三款阿爾茨海默病新藥，他認(rèn)為Donanemab的效果是其中最好的，但毒性也是其中最大的。
而這個(gè)以Aβ為靶點(diǎn)的藥沒(méi)有修復(fù)損傷的作用，“好比樹(shù)杈砸壞了房子，藥只能把部分樹(shù)杈給搬走，但房頂還是漏的，如果不修好，只會(huì)漏得越來(lái)越嚴(yán)重。”
此外，Donanemab的受試對(duì)象還是阿爾茨海默早期患者。
這也是當(dāng)前阿爾茨海默病藥物共同的困境——縱然科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了目前發(fā)病的幾大重要機(jī)制，這些重要機(jī)制介導(dǎo)或參與了這一疾病的發(fā)生。但至今，科學(xué)家都沒(méi)有搞清楚真正的病因是什么，而目前任何針對(duì)單一發(fā)病機(jī)制的藥物治療，都無(wú)法扭轉(zhuǎn)患者記憶的退化。
正因?yàn)槿绱?，禮來(lái)在Donanemab效果上的用詞頗為謹(jǐn)慎——其描述的是與安慰劑相比，患者進(jìn)入疾病下一階段的風(fēng)險(xiǎn)下降39%。一位行業(yè)人士解釋?zhuān)柎暮ＤY是一種分階段持續(xù)惡化的疾病。降低進(jìn)入疾病下一階段的風(fēng)險(xiǎn)降低，也只是讓患者晚幾個(gè)月“擦掉”記憶。
Donanemab之后的命運(yùn)，除了療效會(huì)接受市場(chǎng)考驗(yàn)之外，還會(huì)面臨商業(yè)化落地、醫(yī)保支付等更多現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題。禮來(lái)是否能借由它打開(kāi)阿爾茨海默的百億美元市場(chǎng)，實(shí)際上很難預(yù)測(cè)。
但股價(jià)給出了樂(lè)觀(guān)的看法。在臨床數(shù)據(jù)發(fā)布當(dāng)天，禮來(lái)市值已經(jīng)突破4000億美元，遠(yuǎn)超制藥巨頭輝瑞、羅氏，刷新全球藥企紀(jì)錄。而那些備受折磨的患者家屬們從這些冰冷的數(shù)據(jù)中解讀到另一重含義——在一個(gè)絕望的領(lǐng)域，藥企沒(méi)有放棄。
-01-失敗的前行者們
如果說(shuō)阿爾茨海默的新藥研發(fā)是一張賭桌：那此時(shí)，桌上的籌碼已經(jīng)鋪滿(mǎn)溢出，只等著某一位或兩位幸運(yùn)兒將其攬入囊中。不過(guò)，AD藥物研發(fā)的難度，無(wú)疑堪比攀登珠峰。
《科學(xué)美國(guó)人》曾刊文提到，AD藥物研發(fā)被公認(rèn)為所有藥物研究中失敗率最高的：99.6%。1998年～2017年，全球有146個(gè)阿爾茨海默病藥物在臨床研發(fā)中心遭遇失敗。
陣亡者名單中，幾乎囊括了所有的知名跨國(guó)大藥企：2012年，輝瑞與強(qiáng)生宣布終止Bapineuzumab的Ⅲ期臨床試驗(yàn)；羅氏的Gantenerumab兩度開(kāi)啟III期臨床，兩度失??；2022年6月羅氏的單抗藥Grenezumab的第二次II期臨床再次宣告失敗。
禮來(lái)在AD研發(fā)之路上得到更多的，同樣是失敗的傷痕。
早在2002年，禮來(lái)就發(fā)現(xiàn)了Aβ抗體對(duì)小鼠的記憶改善作用，由此開(kāi)始研發(fā)一種靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體：Solanezumab。公司將Solanezumab臨床項(xiàng)目命名為EXPEDITION——“遠(yuǎn)征”。
然而，就像魔戒中前往魔多的護(hù)戒小隊(duì)一樣，禮來(lái)的這趟征途注定充滿(mǎn)不同平常的雄心，以及與雄心相伴的艱險(xiǎn)。
在接下來(lái)的臨床試驗(yàn)中，受試患者的認(rèn)知情況并未得到良好改善。當(dāng)時(shí)Solanezumab研發(fā)大約已經(jīng)花了90億美元，試驗(yàn)卻一直進(jìn)展不順。直到今年3月，一直不死心的禮來(lái)正式宣布將停止Solanezumab的開(kāi)發(fā)，原因是該抗體未能減緩疾病進(jìn)展，算是為長(zhǎng)達(dá)十幾年的“遠(yuǎn)征”畫(huà)上句點(diǎn)。
但這趟旅途并不是完全沒(méi)有意義——至少，它為禮來(lái)劃去了AD藥物研發(fā)的一個(gè)錯(cuò)誤方向。Solanezumab只能與淀粉樣蛋白β的可溶性單體形式結(jié)合，并且不能去除已經(jīng)沉積在大腦中的斑塊。
因此，禮來(lái)之后對(duì)研發(fā)方向做出了矯正：目前公司將希望投射在Donanemab和Remternetug上。與Solanezumab不同，這兩種藥物專(zhuān)門(mén)針對(duì)沉積的淀粉樣蛋白，并已被證明可清除淀粉樣斑塊。
在禮來(lái)公布Donanemab三期數(shù)據(jù)之前，市場(chǎng)碩果僅存的幸存者，即最終得到FDA獲批的新藥，只有來(lái)自渤健和衛(wèi)材的Aducanumab和Lecanemab。如今，禮來(lái)攜Donanemab和Remternetug兩大重磅產(chǎn)品入局，勢(shì)必影響整個(gè)AD市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局。
-02-Donanema的優(yōu)勢(shì)
這次受到關(guān)注的Donanemab，選定的靶點(diǎn)是名為N3pG的淀粉樣蛋白亞型，通過(guò)靶向作用能夠特異性地與患者大腦中的淀粉樣斑塊結(jié)合，從而清除這一塊的雜質(zhì)。
試驗(yàn)的主要和次要終點(diǎn)指標(biāo)都好得出乎人們意料。
iADRS顯示，Donanemab將患者臨床衰退速度減緩了35%；而更加常用、也更好比對(duì)的CDR-SB量表顯示，患者認(rèn)知能力衰退速度減緩36%。47%的用藥者參與者在1年內(nèi)CDR-SB評(píng)分沒(méi)有衰退，顯著優(yōu)于安慰劑組。
從數(shù)據(jù)表現(xiàn)來(lái)說(shuō)，禮來(lái)的Donanemab比此前上市的渤健/衛(wèi)材的Lecanemab更加亮眼：同樣是為期18個(gè)月的試驗(yàn)，在CDR-SB標(biāo)準(zhǔn)下，Lecanemab治療組相對(duì)安慰劑組的認(rèn)知能力衰退速度只減緩了27%。
在阿爾茨海默領(lǐng)域， CDR-SB是評(píng)價(jià)臨床效果的金標(biāo)準(zhǔn)，指標(biāo)包括記憶力、定向力、判斷與解決問(wèn)題的能力等等，而評(píng)分差別在0.5分以上才算是具有臨床意義的差別。
在這個(gè)維度上，Donanemab和Lecanemab一個(gè)邁過(guò)了0.5分的基準(zhǔn)線(xiàn)，一個(gè)沒(méi)有：Donanemab的絕對(duì)差距接近0.7分，而Lecanemab只有0.45分——盡管這種差距也和兩個(gè)試驗(yàn)中安慰劑組惡化程度的不同有關(guān)。
即使從數(shù)據(jù)來(lái)看，禮來(lái)的更加好看，但由此判斷Donanemab更有效還為時(shí)過(guò)早。
其中的問(wèn)題在于：Donanemab招募受試者標(biāo)準(zhǔn)和Lecanemab不同：禮來(lái)招募的受試者中，三分之二的患者tau蛋白沉積只有中度（tau的積累被認(rèn)為和AD病程有關(guān)），而Lecanemab試驗(yàn)并沒(méi)有檢測(cè)受試者的tau積累，受試者納入標(biāo)準(zhǔn)主要看的是輕度認(rèn)知障礙 （MCI）程度和CDR-SB評(píng)分。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，雖然Donanemab和Lecanemab的臨床都針對(duì)輕度、早期的AD患者，但判斷受試者患病階段的工具不同，因此誰(shuí)的臨床更成功還難以斷言。
但撇去這些不確定因素，業(yè)內(nèi)的專(zhuān)業(yè)人士們依然選擇為Donanemab的表現(xiàn)背書(shū)。在黑暗中摸索的AD的藥物研發(fā)，一向不吝于傳遞光明的情緒：阿爾茨海默病協(xié)會(huì)首席科學(xué)官M(fèi)aria C. Carrillo博士在發(fā)布的聲明中表示，Donanemab是迄今為止阿爾茨海默病療法最有力的III期臨床數(shù)據(jù)。
有了這次臨床結(jié)果，禮來(lái)表示將盡快進(jìn)行全球監(jiān)管提交，預(yù)計(jì)將在本季度向美國(guó)FDA遞交上市申請(qǐng)。而就在幾個(gè)月前，Donanemab因?yàn)閿?shù)據(jù)不全剛遭到了FDA加速審批的拒絕——來(lái)不及舔舐舊傷，同樣也來(lái)不及慶祝階段性的果實(shí)，幾經(jīng)波折的Donanemab又要啟程趕路了。
-03-有效性與安全性的爭(zhēng)議
新藥研發(fā)界一直致力于解開(kāi)AD關(guān)鍵病因的那把鑰匙。
1906年，法蘭克福精神病醫(yī)院的阿諾斯·阿爾茨海默博士檢查了一名記憶力減退、語(yǔ)言障礙和妄想行為的精神病患者大腦的時(shí)候。他發(fā)現(xiàn)了奇怪的淀粉樣斑塊和Tau纏結(jié)。這些斑塊和纏結(jié)現(xiàn)在被認(rèn)為是阿爾茨海默癥的標(biāo)志性病理特征。
學(xué)術(shù)界此后提出了阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的6種假說(shuō)，包括Aβ假說(shuō)，Tau蛋白假說(shuō)，膽堿能假說(shuō)，神經(jīng)炎癥假說(shuō)，線(xiàn)粒體功能障礙和氧化應(yīng)激假說(shuō)。其中，“Aβ假說(shuō)”被寄予了最多期待?？茖W(xué)家認(rèn)為，Aβ過(guò)度表達(dá)聚集成淀粉樣斑塊。
各類(lèi)以“Aβ”為靶點(diǎn)的藥物研究由此進(jìn)入了各大藥企的管線(xiàn)。無(wú)論是渤健還是禮來(lái)主攻的都是“Aβ”靶點(diǎn)。但“Aβ”靶點(diǎn)在近兩年飽受爭(zhēng)議，這也導(dǎo)致了藥物有效性備受質(zhì)疑。
一位做相關(guān)新藥研發(fā)的人員提到，現(xiàn)在有一種聲音認(rèn)為Aβ淀粉狀蛋白的這些斑塊，只是發(fā)病產(chǎn)生的一個(gè)結(jié)果，并不是導(dǎo)致阿爾茨海默病的病因。針對(duì)結(jié)果所生產(chǎn)研發(fā)的這些藥，效果就會(huì)不理想。
阿爾茨海默病并不像高血壓、糖尿病，在發(fā)病之前只是持續(xù)一小段時(shí)間。上述人士提及，在長(zhǎng)期追蹤性研究中發(fā)現(xiàn)，有些患者可能從二十幾歲開(kāi)始，血液里相關(guān)指標(biāo)已經(jīng)發(fā)生改變，到真正發(fā)病的時(shí)候已經(jīng)步入中晚期。
在此之前，研究人員認(rèn)為，清除淀粉樣蛋白和Tau蛋白就能修復(fù)認(rèn)知功能。但是當(dāng)?shù)矸蹣拥鞍缀蚑au蛋白在大腦中累積的時(shí)候，成千上萬(wàn)的神經(jīng)元已經(jīng)死亡，大腦的體積、結(jié)構(gòu)也發(fā)生了變化。在中后期，再去去除淀粉樣蛋白和Tau蛋白對(duì)認(rèn)知能力的影響很小。
美國(guó)一位科學(xué)家進(jìn)一步解釋?zhuān)壳岸Y來(lái)抗體的數(shù)據(jù)都來(lái)自早期患者，這意味著這個(gè)藥物機(jī)制在非早期患者中很可能沒(méi)有用——因?yàn)閾p傷已經(jīng)造成，再去修復(fù)已經(jīng)是無(wú)濟(jì)于事。
渤健的Aducanumab就是前車(chē)之鑒。2021年6月，F(xiàn)DA力排眾議，讓Aducanumab通過(guò)了快速審批通道。它同樣是一款根據(jù)“Aβ”假說(shuō)研發(fā)的藥物。上述人士透露，Aducanumab在獲批上市之后，其效果在早期患者中似有若無(wú)。
而“Aβ”靶點(diǎn)引發(fā)的腦水腫、出血，是阿爾茨海默癥藥物最常見(jiàn)、也是最令業(yè)內(nèi)擔(dān)憂(yōu)的不良反應(yīng)。渤健的公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，大約40%的受試者在注射高劑量Aducanumab后腦腫脹或出血的情況，一些患者會(huì)出現(xiàn)意識(shí)模糊、定向障礙和跌倒的情況。
根據(jù)禮來(lái)公開(kāi)的數(shù)據(jù)，目前Donanemab在臨床上毒性發(fā)生率是要高于渤健的兩款藥物。
由于缺乏有效性證據(jù)，且副作用風(fēng)險(xiǎn)巨大，加上定價(jià)昂貴，渤健Aducanumab雖然獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，但美國(guó)各大保險(xiǎn)公司紛紛拒絕支付該藥物的治療費(fèi)用。
自上市以來(lái)，Aducanumab便銷(xiāo)售業(yè)績(jī)慘淡。據(jù)渤健財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，該藥自2021年6月上市以來(lái)銷(xiāo)售額僅300萬(wàn)美元，2022年第一季度銷(xiāo)售額280萬(wàn)美元。而在渤健2021年12月的裁員中，在100多名被解雇員工中，有2/3來(lái)自Aducanumab商業(yè)化團(tuán)隊(duì)。
如果悲觀(guān)來(lái)看，禮來(lái)的Donanemab或許會(huì)有類(lèi)似的命運(yùn)。
-04-較量
今天故事的主角禮來(lái)，是一個(gè)喜歡到處挑戰(zhàn)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，和別人頭對(duì)頭試驗(yàn)的藥企“異類(lèi)”。在每一次頭對(duì)頭試驗(yàn)中，禮來(lái)又極為幸運(yùn)地挑戰(zhàn)成功。
禮來(lái)高層將禮來(lái)在過(guò)去的四年里取得了良好的業(yè)績(jī)，歸功于成功推出了新藥，并在高效研發(fā)方面進(jìn)行了投資。他形容“這為禮來(lái)開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)真正令人興奮的新時(shí)代。”
在禮來(lái)的規(guī)劃里，2014年到2023年之間，會(huì)推出20種新藥。糖尿病、阿爾茨海默癥、血液瘤、免疫這四大核心領(lǐng)域中，前兩者顯然是禮來(lái)的重磅——這也是很多很多行業(yè)人士強(qiáng)烈看好禮來(lái)的原因，畢竟未來(lái)預(yù)期非常穩(wěn)定。
在糖尿病、減重等領(lǐng)域，禮來(lái)已經(jīng)推出度拉糖肽、替爾泊肽不斷迭代的超級(jí)爆款產(chǎn)品，有力壓諾和諾德成為糖王之勢(shì)。去年5月13日，禮來(lái)的替西帕肽獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。它在頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)中，擊敗了競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手司美格魯肽。而多位受訪(fǎng)者一致認(rèn)為，一旦糖尿病適應(yīng)癥、減肥適應(yīng)癥雙雙獲批，替爾泊肽絕對(duì)會(huì)在各大醫(yī)院被賣(mài)瘋。
而在阿爾茲海默病上，禮來(lái)還有逐利之外的更大野心：根據(jù)此前路透社的采訪(fǎng)，一些禮來(lái)科學(xué)家表示，當(dāng)時(shí)公司之所以愿意在這一研究上投入重金，是因?yàn)槠髽I(yè)的戰(zhàn)略方向決定了更傾向于追求對(duì)生命科學(xué)產(chǎn)生重大影響力的藥物，而不是專(zhuān)注于風(fēng)險(xiǎn)較小的漸進(jìn)式藥物。
尤其是在投資者眼里，公司一度在腫瘤學(xué)方面落于人后，因此亟需一款其他領(lǐng)域的前沿產(chǎn)品。在Solanezumab失敗之前，德意志銀行曾預(yù)測(cè)這款具有革命意義的產(chǎn)品可能產(chǎn)生超過(guò)30億美元的年銷(xiāo)售額。這對(duì)于當(dāng)時(shí)深陷大品種仿制藥競(jìng)爭(zhēng)的禮來(lái)而言，將成為改變命運(yùn)的一步。
目前，全球約有5000萬(wàn)名阿爾茨海默病患者，預(yù)計(jì)到2050年還會(huì)增長(zhǎng)3倍。這意味著，一旦藥物研發(fā)成功，背后將會(huì)是一個(gè)數(shù)百億甚至千億市場(chǎng)。
因此對(duì)于禮來(lái)，用于治療阿爾茨海默病的donanemab的價(jià)值或許遠(yuǎn)高于治療糖尿病/肥胖的替爾泊肽。有行業(yè)分析師樂(lè)觀(guān)預(yù)測(cè)，donanemab和替爾泊肽被批準(zhǔn)上市之后，會(huì)分別達(dá)到近50億美元和100億美元的峰值銷(xiāo)售額。
渤健Aducanimab在市場(chǎng)上的落敗，給禮來(lái)很大的一個(gè)窗口期去推廣其AD新藥。如果在AD領(lǐng)域，禮來(lái)真的可以復(fù)刻開(kāi)頭所述的胰島素神話(huà)，它絕對(duì)配得上4000億美元市值。
要守住世界藥企市值第一的地位，挑戰(zhàn)無(wú)處不在。今年1月，渤健/衛(wèi)材再次復(fù)制了之前Aducanumab的上市路徑，即通過(guò)加速審批的方式讓另一款A(yù)D新藥Lecanemab獲得了FDA批準(zhǔn)。和Aducanumab不同，Lecanemab的三期臨床試驗(yàn)肉眼可見(jiàn)地成功了：Lecanemab治療18個(gè)月，治療組相對(duì)安慰劑組的臨床癡呆評(píng)分總和量表（CDR-SB）評(píng)分下降減緩了27%，其他次要終點(diǎn)指標(biāo)均有改善。
Lecanemab在今年三月已經(jīng)獲得了FDA優(yōu)先審評(píng)資格，這也就意味著FDA將在今年7月6日前對(duì)其作出完全批準(zhǔn)的決定；而Donanemab距離這一步估計(jì)還需要一到兩年的時(shí)間。
誰(shuí)能夠在這片未來(lái)千億市場(chǎng)中先踏入并站穩(wěn)腳跟，在FDA完全上市申請(qǐng)這扇門(mén)真正被打開(kāi)之前還不好說(shuō)。
但渤健/衛(wèi)材和禮來(lái)這兩位競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手屢敗屢戰(zhàn)經(jīng)歷是極其相似的：對(duì)于渤健/衛(wèi)材而言，倒下一個(gè)Aducanumab，還有一個(gè)Lecanemab站起來(lái)；而對(duì)于禮來(lái)，倒下一個(gè)Solanezumab，還有一個(gè)Donanemab頂上去。
可以肯定的是，無(wú)論短期結(jié)果如何，這一場(chǎng)較勁式死磕還會(huì)持續(xù)下去。
李昀 譚卓曌 | 撰文
譚卓曌 | 編輯
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