對于biotech來說,影響其預(yù)期的關(guān)鍵無疑是“臨床數(shù)據(jù)”。在美股市場,biotech關(guān)鍵管線臨床數(shù)據(jù)的公布就像是“賭石”:要么生,要么死。
當(dāng)然,醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節(jié)眾多,決定biotech生死的也不局限于臨床數(shù)據(jù)。在臨床成功之后,產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化環(huán)節(jié)仍有關(guān)關(guān)考驗。
即便研發(fā)沒有拖后腿,但后續(xù)某個細(xì)節(jié)拉胯,也將影響藥物的上市節(jié)奏。CMC(藥品的化學(xué)、制造和控制)就是影響藥品的研發(fā)上市進(jìn)度的主要因素之一。
不久前,曾經(jīng)市值一度接近180億美金的biotech公司ImmunityBio,就因為CMC問題導(dǎo)致其核心管線上市遇阻。截至目前,ImmunityBio賬上現(xiàn)金不足1億美金,核心管線上市節(jié)奏被延后也讓其股價經(jīng)歷了一天腰斬的慘境。
ImmunityBio的遭遇,無疑給國內(nèi)biotech也提了個醒。
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市值一度接近180億美金
2021年初登陸納斯達(dá)克的ImmunityBio,可謂是明星biotech之一。上市之初,ImmunityBio市值一度接近180億美金。
這固然與當(dāng)時瘋狂的市場環(huán)境有關(guān),但也離不開ImmunityBio足夠性感的故事。ImmunityBio主要研發(fā)疫苗和創(chuàng)新藥,支撐其故事的核心邏輯是“平臺”。
你也知道,過去幾年,biotech最火的就是“平臺”型公司。一旦“平臺”技術(shù)被驗證,意味著公司可以大規(guī)模復(fù)制成功經(jīng)驗,潛力管線不斷。
如下圖所示,ImmunityBio就具有諸多技術(shù)平臺,共同作用于整個免疫反應(yīng)?;谶@些平臺,能夠研發(fā)諸多具備競爭力的管線。
截至目前,ImmunityBio管線數(shù)量的確不少。
在治療管線方面,ImmunityBio表示,目前擁有26項臨床實驗正在進(jìn)行之中,其中17項處于2 期或3期開發(fā)階段。眾多的管線,也覆蓋了諸多不治之癥,包括膀胱癌、胰腺癌和肺癌。
在疫苗領(lǐng)域的布局也沒有落下。ImmunityBio公司擁有核酸技術(shù)、腺病毒載體技術(shù)、重組蛋白技術(shù)等布局,將疫苗領(lǐng)域最具競爭力的技術(shù)路線一網(wǎng)打盡?;诖?,公司布局了新冠疫苗以及艾滋病疫苗。目前,艾滋病疫苗處于1/2期臨床階段。
當(dāng)然,不管怎么說,真正支撐公司估值的是管線的預(yù)期,而不是“平臺”。過去幾年,眾多講述“平臺”故事的biotech因為沒能證明自身技術(shù)實力,而導(dǎo)致自己股價雪崩。
ImmunityBio提供的則是另一類教訓(xùn):因此CMC缺陷陷入深淵。
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因為CMC缺陷墜入深淵
原本,ImmunityBio距離迎來首個藥物上市只有一步之遙,其Anktiva聯(lián)合卡介苗治療非肌層浸潤性膀胱癌的適應(yīng)癥,有望獲得FDA批準(zhǔn)上市。
若成功上市,對于ImmunityBio來說,某種程度上會為其注入信心。
早期膀胱癌(非肌層浸潤性)患者在接受手術(shù)治療后,還要接受一年的膀胱灌注藥物治療,通常涉及卡介苗,這可以降低進(jìn)展和復(fù)發(fā)的風(fēng)險。
然而,在某些情況下,卡介苗會失去效果,導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。悲劇的是,如果卡介苗治療失敗后,選擇極為有限,化療灌注治療或者是K藥,效果差強人意。
若后續(xù)手段依然無效,那么患者就要面臨切除膀胱的命運,一輩子與尿袋相伴。很顯然,這會給患者帶來極大的不適。
而ImmunityBio的N-803是一種靶向IL-15的融合蛋白,可以激活自然殺傷(NK)細(xì)胞和細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞,促進(jìn)疾病部位的淋巴細(xì)胞浸潤,來增強免疫反應(yīng)。
在與卡介苗的聯(lián)合治療中,Anktiva也表現(xiàn)出了不錯的潛力。
針對160例卡介苗無反應(yīng)性非肌肉浸潤性膀胱癌癥患者的聯(lián)合醫(yī)療中,伴有或不伴有乳頭狀腫瘤(CIS隊列)的患者顯示了71%的完全緩解率,中位持續(xù)時間為24個月。在乳頭狀腫瘤組中(非CIS隊列),1年時的無病率為57%,2年時為48%。
總的來說,很大一部分患者(CIS隊列中91%,非CIS隊列中95%)能夠暫時避免膀胱切除術(shù),并且聯(lián)合治療的安全性也不錯,沒有報告與治療相關(guān)的嚴(yán)重副作用。
不過,F(xiàn)DA依然最終沒有批準(zhǔn)Anktiva聯(lián)合卡介苗治療非肌層浸潤性膀胱癌的適應(yīng)癥上市。5月11日,ImmunityBio公布了這一噩耗。
ImmunityBio透露,F(xiàn)DA拒絕批準(zhǔn)的原因不是臨床數(shù)據(jù)問題,而是CRO的CMC問題。
CMC全稱為Chemical Manufacturing and Control,包括生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)研究、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究等,即藥學(xué)研究部分。
也就是說,沒有倒在臨床環(huán)節(jié)的ImmunityBio,在產(chǎn)業(yè)化環(huán)節(jié)遇到了阻礙。
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來自ImmunityBio的教訓(xùn)
雖然不是Anktiva的臨床療效或安全性造成上市遇阻,但I(xiàn)mmunityBio股價依然大跌。5月11日,ImmunityBio股價大跌55.14%;5月12日,公司股價再度大跌18.28%。
原因不難理解。雖然CMC問題得到解決后,Anktiva依然能夠獲得批準(zhǔn),但監(jiān)管層面的不確定性讓市場產(chǎn)生憂慮。
有數(shù)據(jù)統(tǒng)計,F(xiàn)DA的完整回應(yīng)函會,將產(chǎn)品進(jìn)入市場的時間平均推遲14個月。
而ImmunityBio當(dāng)下的處境已經(jīng)非常困難。截至3月31日,ImmunityBio賬上現(xiàn)金余額只剩下9126萬美金。
在過去的3個月時間,ImmunityBio的現(xiàn)金流凈流出額達(dá)到了8431萬美元。這意味著,在Anktiva上市遇阻的情況下,公司的處境將會變得極為微妙。
無疑,ImmunityBio的遭遇,給所有biotech帶來了警示作用。
醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)環(huán)節(jié)諸多,不僅對研發(fā)速度有要求,更考驗臨床研究、臨床數(shù)據(jù)分析和申報注冊、產(chǎn)業(yè)化等多個環(huán)節(jié),每個環(huán)節(jié)都事關(guān)成敗。
就拿CMC環(huán)節(jié)來說,似乎一直都是biotech的痛。
有數(shù)據(jù)顯示,F(xiàn)DA在2008-2017年期間的完整回應(yīng)函中,共計提出644個具體問題,其中CMC相關(guān)問題最為普遍,共出現(xiàn)125次,占總問題30.4%。而這些問題,又主要集中在biotech身上。
在資本退潮的環(huán)境下,biotech能夠開槍的次數(shù)本就不多。如果因為臨床研發(fā)方面的問題導(dǎo)致藥物上市失敗無話可說,但因為CMC等問題延緩上市節(jié)奏,最終影響自身發(fā)展軌跡,無疑會令人惋惜。
如果繃緊CMC這根弦,問題或可避免。
來源:氨基觀察 ,文/黃愷
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