2011年8月12日，時任衛(wèi)生部（即現(xiàn)在的國家衛(wèi)健委）部長的陳竺院士親臨在人民大會堂舉行的凱美納新藥發(fā)布會現(xiàn)場，他激動地評價道：“這是民生領(lǐng)域堪比‘兩彈一星’成果的重大突破?！?/span>
凱美納，即國產(chǎn)靶向藥?？颂婺幔∥牡囊馑际牵悍蔚慕】凳称?。數(shù)據(jù)顯示，肺癌發(fā)病率和死亡率在我國惡性腫瘤中位居首位，2020年中國有超過82萬人新患肺癌，超過71萬人因肺癌去世。凱美納的上市，被視作中國創(chuàng)新藥的里程碑。我國自主研發(fā)的創(chuàng)新藥開始登上歷史舞臺。以腫瘤藥為例，與傳統(tǒng)化療藥“敵友不分”、副作用極大不同，靶向藥可以精準(zhǔn)識別健康細(xì)胞和癌細(xì)胞，并對后者的靶點(diǎn)發(fā)起攻擊，以精準(zhǔn)抑制腫瘤細(xì)胞增殖，顯著提升癌癥患者的五年存活率。新世紀(jì)以來，國際上出現(xiàn)了以PD-1為靶點(diǎn)的免疫療法創(chuàng)新浪潮。2002年，兩位在美讀博期間的同學(xué)丁列明和王印祥回國創(chuàng)業(yè)，分任貝達(dá)藥業(yè)（300558.SZ）董事長和總裁。歷經(jīng)9年艱辛，2011年6月，凱美納三期臨床“雙盲”（兩組患者“雙盲”給藥，一組給埃克替尼，一組給進(jìn)口藥吉非替尼，醫(yī)生患者均不知情）試驗(yàn)成功，在北京揭盲現(xiàn)場熱烈擁抱的人當(dāng)中，就有當(dāng)時兼任貝達(dá)藥業(yè)首席科學(xué)家的王印祥。歸國之前，他是耶魯大學(xué)分子生物物理和生物化學(xué)系博士后。2016年1月，凱美納（?？颂婺幔?/span>榮獲國家科技進(jìn)步一等獎。同年底，貝達(dá)藥業(yè)登錄深交所，此后14個交易日斬獲13個漲停板，股價從發(fā)行價17.57元/股飆升至最高點(diǎn)98.89元/股。在2010年以前，中國市場上沒有任何一款具有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥品，幾乎所有的創(chuàng)新藥均依賴進(jìn)口。由于缺少具備本土自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥參與市場競爭，跨國藥企在中國銷售的進(jìn)口藥品定價居高不下。以PD-1為例，在歐美國家，患者使用 PD-1 治療的年費(fèi)用接近100萬元人民幣，國內(nèi)患者最初使用進(jìn)口藥物的年費(fèi)用也高達(dá)60-70萬元，特別是對于癌癥等重大疾病的創(chuàng)新藥物，大部分患者買不起、用不上，電影《我不是藥神》曾引發(fā)廣泛共鳴。隨著一批本土研發(fā)的腫瘤免疫藥物相繼獲批，并隨后被納入國家醫(yī)保藥品目錄，切實(shí)提升患者用藥的可負(fù)擔(dān)性，《我不是藥神》的場景已很少再現(xiàn)。目前，國產(chǎn) PD-1納入醫(yī)保后，年治療費(fèi)用已降至人民幣 3-4萬元左右。2015年，畢井泉出任原國家食品藥品監(jiān)督管理總局局長，藥品器械審評審批速度驟然提速并與國際接軌；此后數(shù)年，醫(yī)保目錄調(diào)整周期被縮短并動態(tài)調(diào)整。兩項(xiàng)政策合力，推動了中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展。之后數(shù)年，投入生物醫(yī)藥研發(fā)的社會資金累計超過1.5萬億元；過去10年間，中國批準(zhǔn)上市新藥數(shù)量占全球15%左右，本土企業(yè)在研新藥數(shù)量占全球三分之一。生物醫(yī)藥的創(chuàng)新，已然成為中國進(jìn)入創(chuàng)新型國家的重要標(biāo)志。但是，2021年下半年以來，資本市場投入生物醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的熱情驟減。據(jù)中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會統(tǒng)計，2022年，社會資金投入生物醫(yī)藥研發(fā)資金為3400億元，同比減少54%！A股和港股醫(yī)藥板塊的估值均大幅下調(diào)、股價跳水，創(chuàng)新企業(yè) IPO 頻頻破發(fā)，A股醫(yī)藥企業(yè)IPO節(jié)奏明顯放緩。二級市場的變化傳導(dǎo)到一級市場，面對投資收益為負(fù)的局面，一級市場也明顯降溫，部分VC/PE的醫(yī)藥投資縮水八成以上。市場低迷，預(yù)期轉(zhuǎn)弱，部分創(chuàng)新藥企陷入資金枯竭的境地。數(shù)年前已經(jīng)離開貝達(dá)藥業(yè)、創(chuàng)辦加科思藥業(yè)（01167.HK）的王印祥，更在5月初的一場多位科學(xué)家、企業(yè)家參加的業(yè)內(nèi)研討會上半開玩笑地說“創(chuàng)新藥研發(fā)的人都快被逼瘋了”，引發(fā)全場共鳴。是什么逆轉(zhuǎn)了生物制藥企業(yè)家和科學(xué)家的信心？據(jù)中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會統(tǒng)計，2018—2022年上市的國產(chǎn)1類新藥，已有14個在醫(yī)保準(zhǔn)入續(xù)約和新增適應(yīng)癥過程中至少降價兩次，累計降幅達(dá)70%—90%。2022年6月底，國家醫(yī)保局發(fā)布《國家醫(yī)保目錄談判藥品續(xù)約規(guī)則》，其中，續(xù)約藥品和新增適應(yīng)癥藥品需在之前合約價基礎(chǔ)上有可能再降一定比例，降幅最高可達(dá)25%。這讓百濟(jì)神州、貝達(dá)藥業(yè)等企業(yè)感到不平衡。創(chuàng)新藥的每個適應(yīng)癥都要逐個做臨床試驗(yàn)，而單個適應(yīng)癥的全球多中心實(shí)驗(yàn)耗資需要 3—5 億美元。投入越多，單價越低，是何邏輯？在每年進(jìn)行的醫(yī)保談判中，買方專家的理由是：新增適應(yīng)癥之后，市場擴(kuò)容了。 但中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會執(zhí)行會長宋瑞霖等人認(rèn)為，這只是基于單個藥品自身的基金使用量來設(shè)置降價要求，非常不利于質(zhì)優(yōu)價宜的產(chǎn)品擴(kuò)增適應(yīng)癥?；颊呷绻靡环N藥，管得了身上的好幾種癌癥，患者很多時候?qū)⒉辉俜猛惪拱┧幬铩Q言之，這是藥物之間的替代，醫(yī)生和患者擁有選擇權(quán)。如果替代發(fā)生，療效更佳，而醫(yī)?；鸩⑽丛黾又С?。“既要奔馳的舒適，又要捷達(dá)的價格，這條路走不通?！彼稳鹆卣f。在上述研討會上，貝達(dá)藥業(yè)資深副總裁兼首席運(yùn)營官萬江回憶，國談之初，企業(yè)得到了“騰籠換鳥”的信號，獲得了“一旦醫(yī)保談判成功，市場瞬間擴(kuò)容到5000家醫(yī)院”的預(yù)期，問題是，醫(yī)院進(jìn)藥上限僅為1500—2000種，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以覆蓋醫(yī)保目錄藥品和基藥目錄藥品。鳥籠滿員，院長反問萬江：“你讓我把哪只鳥踢出去？”中科院院士、中科院上海藥物研究所研究員陳凱先在發(fā)言中談到了創(chuàng)新藥遇到的“3個80%難題”：藥品上市后，80%的醫(yī)院沒有用上；國談時，價格被醫(yī)保砍掉80%；近期投資者信心下降了80%。“如果沒有那么大的市場，為什么要我降價80%？”對“靈魂砍價”，萬江發(fā)出“靈魂之問”。資本市場敏銳地捕捉到了這一變化，表現(xiàn)低迷。出席研討會的復(fù)星醫(yī)藥（600196.SH）董事長吳以芳算了一筆賬：如果把藥品研發(fā)的失敗率考慮進(jìn)來，計算加權(quán)資本平均成本，企業(yè)創(chuàng)新研發(fā)的投資回報不太樂觀，甚至有的可能“沒法回本兒”。除了貝達(dá)藥業(yè)等極少數(shù)企業(yè)，中國的新藥研發(fā)公司目前幾乎都處于虧損狀態(tài)，未來很長一段時間內(nèi)只能依靠融資驅(qū)動。當(dāng)前，很多研發(fā)型藥企陷入融資難、現(xiàn)金流不足、資金鏈斷裂的困境，不得不削減研發(fā)投入、壓縮在研項(xiàng)目，勉強(qiáng)維持日常運(yùn)營。全國政協(xié)經(jīng)濟(jì)委員會副主任、中國國際經(jīng)濟(jì)交流中心常務(wù)副理事長畢井泉指出，如果預(yù)期定價過低，企業(yè)就會尋求先到價格最高的市場去申請上市。創(chuàng)新藥出海，是中國醫(yī)藥人的又一個夢想。據(jù)中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會不完全統(tǒng)計：2022 年中國創(chuàng)新藥 license-out（向跨國藥企授權(quán)）交易案例高達(dá) 44 起，披露的交易金額達(dá)到 275.5 億美元，比 2021年翻了一番。其中，在美國等高端市場上市，更是藥效先進(jìn)的標(biāo)志。2019 年以來，已有兩款本土研發(fā)的抗癌新藥（百濟(jì)神州的澤布替尼和傳奇生物 CAR-T 療法西達(dá)基奧侖賽）獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，另有數(shù)十項(xiàng)中國原創(chuàng)在研藥在美國、歐洲等提交上市申請。2022年10月12日，在美股、港股和A股三地上市的百濟(jì)神州宣布，其自主研發(fā)的BTK抑制劑百悅澤（澤布替尼）的一項(xiàng)全球三期臨床試驗(yàn)終期分析顯示，無論是療效，還是安全性，澤布替尼對比伊布替尼更為優(yōu)效。這一類臨床試驗(yàn)，業(yè)界俗稱為“頭對頭”，也就是兩者“單挑”，后來者澤布替尼全面壓倒了強(qiáng)生公司的伊布替尼。美國NCCN慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）指南2023年第一版更新中，澤布替尼被提升至“1類優(yōu)先”，為國際指南最高級別推薦。伊布替尼被轉(zhuǎn)移至“其他推薦”。在同類藥物中，澤布替尼憑借差異化的治療潛力，確立了全球“同類最優(yōu)”的實(shí)力，全球腫瘤前沿的醫(yī)生們第一時間接收到了這一信息。與此同時，越來越多的藥企開始在全球成立研發(fā)和商業(yè)化分支機(jī)構(gòu)，向跨國藥企轉(zhuǎn)變。隨著中國的國際影響力提升，越來越多的國家和地區(qū)在做藥品定價時，參考中國價格。這帶給業(yè)界的并非喜悅，而是擔(dān)憂。在東盟等地調(diào)研中，業(yè)界發(fā)現(xiàn)，印尼、馬來西亞、泰國等人口大國的PD-1產(chǎn)品價格，比國內(nèi)要溫和許多。改革開放45年史，其實(shí)也是引進(jìn)外資、進(jìn)口國外商品的歷史。面對外企，憑借超大人口規(guī)模優(yōu)勢，中國市場往往能夠爭取到相對于周邊國家的低價。刀口向外，成果不斐；問題是，刀口向內(nèi)“靈魂砍價”之后，中國創(chuàng)新藥企平添了出海難度。“出海的創(chuàng)新藥企業(yè)越來越多，中國作為生產(chǎn)國的定價對于全球定價來講，至關(guān)重要?！彼稳鹆卣f。和產(chǎn)品眾多、渠道成熟的跨國制藥巨頭相比，新成立的創(chuàng)新藥公司需要更長的周期才能覆蓋前期的沉沒成本。宋瑞霖表示，在這種情況下，大部分創(chuàng)新藥企業(yè)很難收回預(yù)期。特別是“經(jīng)過兩次及以上降價、醫(yī)保價格過低”的質(zhì)優(yōu)價宜的品種，更難以持續(xù)與跨國巨頭在全球市場上PK。日本市場的歐美藥企原研藥價格也曾居高不下，在武田制藥、第一三共、安斯泰來和衛(wèi)材等日本本土創(chuàng)新藥企崛起之后，日本本土創(chuàng)新藥企將價格拉低至之前的四成，“未曾想，中國價格只有兩成”。參加上述研討會的專家很是無奈。上世紀(jì)90年代中期，在中國醫(yī)保改革史上留下濃墨一筆的“兩江”試點(diǎn)（江蘇鎮(zhèn)江和江西九江）啟動。彼時，醫(yī)保報銷目錄里，幾乎全部為仿制藥。仿制藥無需初始研發(fā)，更無需一、二、三期臨床，研發(fā)成本近乎為零。2016年，國務(wù)院辦公廳出臺“一致性評價”（仿制藥療效與原研藥一致）規(guī)則，仿制藥企也只是新增數(shù)百萬評價成本而已，與“10年10億美元”的新藥研發(fā)成本相比，依舊可以忽略不計。進(jìn)入到量產(chǎn)環(huán)節(jié)后，兩者單位生產(chǎn)成本都很低，通常一片藥僅有幾分錢的成本。2020年8月，第三批國家藥品耗材集采降幅甚巨，“水比藥貴”之說不脛而走。無論是集采，還是國談，起初均建立在仿制藥成本的基礎(chǔ)之上。2023年春，《財經(jīng)》雜志召開業(yè)內(nèi)閉門研討會，在談到創(chuàng)新藥定價機(jī)制時，畢井泉引用了美國前總統(tǒng)林肯的一句名言：專利就是天才之火澆上利益之油。這句名言，至今仍然鐫刻在美國商務(wù)部的大門口。畢井泉指出，授予專利權(quán)是對發(fā)明人的獎勵，其獎勵就是一定時間內(nèi)的市場獨(dú)占權(quán)?！罢▋r，專利產(chǎn)品就失去了市場獨(dú)占的意義?！?/span>2021年底，他還在北京大學(xué)全球健康發(fā)展研究院成立一周年大會上發(fā)表演講：新藥研發(fā)九死一生，高風(fēng)險應(yīng)有高回報。經(jīng)媒體刊發(fā)之后，一度引爆業(yè)內(nèi)微信朋友圈，“不轉(zhuǎn)不是醫(yī)藥人”。后來的研討會上，宋瑞霖舉例說，微軟的光盤很便宜，但知識產(chǎn)權(quán)很貴，比爾·蓋茨因此長期占據(jù)世界首富之位。和美歐日創(chuàng)新藥自主定價、醫(yī)保報銷一定比例不同，中國醫(yī)保的“靈魂砍價”，決定了創(chuàng)新藥的價格上限。宋瑞霖還是以捷達(dá)車和奔馳車舉例：不能因?yàn)椴糠窒M(fèi)者只能付得起捷達(dá)車的價格，就把奔馳車砍價成捷達(dá)。事實(shí)上，2018年5月國家醫(yī)保局成立之初，就有醫(yī)保學(xué)者表示，“超級買家”的市場失靈風(fēng)險：全民醫(yī)保取得巨大成功的同時，本身也存在內(nèi)在矛盾，其自然形成了“單一支付者”模式，醫(yī)保在醫(yī)療服務(wù)和藥品市場中居于買方壟斷地位，醫(yī)療服務(wù)和藥品終端消費(fèi)市場無法形成競爭性價格，醫(yī)保也就無法參照市場價支付。長期以來，發(fā)改部門和衛(wèi)生部門管理醫(yī)療服務(wù)和藥品價格，備受社會詬病。國家醫(yī)保局接手價格管理職能后，能否按價格規(guī)律形成醫(yī)保支付價是一個巨大的挑戰(zhàn)。以價格理論聞名于世的著名經(jīng)濟(jì)學(xué)家、北京大學(xué)教授張維迎曾撰文指出大學(xué)學(xué)費(fèi)太便宜的弊端：窮人補(bǔ)貼富人。他建議抬高學(xué)費(fèi)，增加富人的負(fù)擔(dān)；對窮人家的孩子，則予以學(xué)費(fèi)補(bǔ)貼。這與西方發(fā)達(dá)國家的創(chuàng)新藥價格很貴、醫(yī)保報銷一部分的做法異曲同工。“我們要讓醫(yī)生面對病患在醫(yī)保目錄內(nèi)有處方選擇權(quán)，而創(chuàng)新藥不僅如此醫(yī)保目錄實(shí)質(zhì)上限制了醫(yī)生處方選擇權(quán)”，宋瑞霖說，“開捷達(dá)車還是奔馳車，是老百姓自己的選擇?！?/span>接近國家醫(yī)保局的人士表示，對于老百姓來說，并非藥品價格越低越好，老百姓還要選擇的多樣性，產(chǎn)品升級換代。因此醫(yī)保戰(zhàn)略購買不應(yīng)僅著眼于價格，來達(dá)到低價的目的，這會對既有的產(chǎn)能會造成嚴(yán)重破壞，也會對產(chǎn)業(yè)未來發(fā)展造成破壞。2018年5月，國家醫(yī)保局成立。之前數(shù)月，時任人社部醫(yī)保司司長的陳金甫（后擔(dān)任國家醫(yī)保局副局長，現(xiàn)已退休）發(fā)表題為《實(shí)施價值導(dǎo)向的醫(yī)保戰(zhàn)略性購買》的文章指出，醫(yī)保購買不僅買當(dāng)下值不值，而且是買未來中國醫(yī)療的價值。這一思路，后來上升為國家政策：2020年3月，《中共中央國務(wù)院關(guān)于深化醫(yī)療保障制度改革的意見》中明確提出，要“發(fā)揮醫(yī)?；饝?zhàn)略性購買作用”。
方針已定，尚需糧草。
一方面，去年以來，醫(yī)保國談砍價明顯變得溫和。對過往的“矯枉過正”，“超級買方”已在改進(jìn)。另一方面，業(yè)內(nèi)認(rèn)為，醫(yī)保的戰(zhàn)略性購買仍需加速推進(jìn)。在中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會和《財經(jīng)》雜志分別召開的兩場座談會上，與會專家提出了以下幾點(diǎn)建議：一、醫(yī)保談判對1類新藥給予價格激勵，應(yīng)更多考慮到研發(fā)成本和社會價值。二、從今年起，醫(yī)保續(xù)約及新增適應(yīng)癥談判時，對已大幅降價兩輪的好藥，在后續(xù)醫(yī)保調(diào)整時不再降價。三、國談應(yīng)明確區(qū)分醫(yī)保支付價和藥品零售價。1類新藥進(jìn)入醫(yī)保后，建議國家醫(yī)保局統(tǒng)一公示患者自付標(biāo)準(zhǔn)，藥品掛網(wǎng)價則交給擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥企，根據(jù)市場競爭自主決定，實(shí)現(xiàn)醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)的保密。顯然，這有利于本土創(chuàng)新藥企出海時保護(hù)全球價格體系，且鼓勵了科學(xué)家和企業(yè)家。當(dāng)下的一批創(chuàng)新藥企中，研發(fā)實(shí)力最強(qiáng)的百濟(jì)神州，2022年研發(fā)投入和營業(yè)收入分別為16億美元、14億美元；2022年排名全球第一的瑞士羅氏，這兩項(xiàng)指標(biāo)分別為147億美元、663億美元。差距之大，遠(yuǎn)非一朝一夕之功。顯然，中國尚處于藥品創(chuàng)新的“初級階段”。 如果到本世紀(jì)中葉，中國涌現(xiàn)出自己的“默沙東”、“輝瑞”和“羅氏”，成為中等發(fā)達(dá)國家的同時，制藥強(qiáng)國夢成。但這需要數(shù)十年如一日的產(chǎn)業(yè)政策激勵，2022年，《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》明確提出，中國醫(yī)藥要堅持創(chuàng)新引領(lǐng)，“把創(chuàng)新作為推動醫(yī)藥工業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的核心人物，加快實(shí)施創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略。”
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