O藥直擊Seagen腹地:一場并不意外的意外

在乳腺癌領域展現(xiàn)出驚人的效果后,ADC藥物的呼聲越來越高。但這并不意味著,ADC藥物就沒有焦慮時刻。


全球最成功的ADC藥物之一,眼下就遭遇了PD-1的挑戰(zhàn)。


守擂者是2023年全球醫(yī)藥行業(yè)最大并購案的主角——Seagen。其ADC藥物Adcetris,雄踞霍奇金淋巴瘤一線療法已經多年。


攻擂者則是百時美施貴寶。作為PD-1的開拓者,O藥對Adcetris所在的市場虎視眈眈。


藥企之間的競爭不像拋硬幣,結果是正面或反面的概率一樣。勝利的天平,永遠傾向于實力最為強勁的那一方。


如今看來,在這場強者之間的對決中,O藥笑到最后的概率越來越大。


在2023年的ASCO大會上,百事美施貴寶公布了O藥聯(lián)合多柔比星(阿霉素)、長春堿和達卡巴嗪(AVD方案)一線治療霍奇金淋巴瘤的三期臨床試驗結果。


數據顯示,相比于ADC藥物Adcetris聯(lián)合AVD,O藥聯(lián)合療法效果更優(yōu)。


這也意味著,O藥大概率將直擊Adcetris腹地。


PD-1與ADC之間的較量,并不會因為這一次的對決而一錘定音。隨著ADC與PD-1適應癥的不斷擴張,下一場戰(zhàn)爭似乎難以避免。


某種程度上,兩者之間的競爭,也只是創(chuàng)新藥行業(yè)的一個縮影:


這些參與者們實力各異,起點不同,路徑不同。但他們,都面臨著同樣巨大的挑戰(zhàn)和不確定的未來。沒有人會是常勝將軍,也沒有人知道挑戰(zhàn)者會在何時突然出現(xiàn)。


/ 01 /

雄踞霍奇金淋巴瘤適應癥


在如今大火的ADC領域,Adcetris堪稱元老級藥物。


早在2011年,當ADC領域還處于百廢待興之時,Adcetris就在美國獲批上市,用于治療霍奇金淋巴瘤(HL)和系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)。


對于這些患者來說,Adcetris堪稱救世主。


HL患者雖然對化療及放療高度敏感,但仍有約5%-10%的患者對于初始治療無反應,10%-30% 的患者在一線治療達到完全緩解后出現(xiàn)進展或復發(fā)。


當時,這部分對化療、放療耐藥的患者,沒有其他藥物可以選擇。Adcetris的問世,改變了這一窘境。


Adcetris由二肽連接子、靶向CD30的單克隆抗體cAC10、MMAE毒素三部分形成。


其中,CD30是腫瘤壞死因子受體超家族成員,大約95%的HL病例中都存在著CD30高表達,但在正常組織中CD30表達相對有限,所以CD30也成為了對抗HL的理想靶點。


在一項單臂二期臨床試驗中,經過Adcetris治療的102例自體干細胞移植后復發(fā)或難治性cHL患者中,ORR(客觀緩解率)達75%,CR(完全緩解)為34%,DCR(疾病控制率)高達96%。


對于無藥可治的患者,Adcetris依然能夠展現(xiàn)極為突出的療效。


因此2011年FDA根據這一單臂臨床試驗結果,批準Adcetris上市用于治療HL。這是1977年以來,HL領域批準的首個創(chuàng)新藥。


此后,圍繞著HL領域,Adcetris繼續(xù)拓展適應癥。


2018年3月20日,F(xiàn)DA批準Adcetris聯(lián)合 AVD方案(阿霉素、長春堿、達卡巴嗪)一線治療III期或IV期HL成年患者,Adcetris在HL領域的地位一舉奠定。


在一線治療晚期HL領域,除了ABVD方案(阿霉素、博來霉素、長春堿、達卡巴嗪)之外,僅有Adcetris聯(lián)合 AVD這一種治療方案可選。


所以,即便患者群體有限,Adcetris商業(yè)化數據依然不差。2022年,Seagen與合作伙伴武田制藥的Adcetris銷售額合計已達14.69億美元,在全球ADC藥物銷售額排行榜中位列第二。


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未來,隨著Adcetris的適應癥繼續(xù)擴張,銷售額大概率將隨之上升。Clarivate曾預測,2024年Adcetris年銷售額將突破20億美元,成為一款當之無愧的重磅炸彈藥物。


然而,O藥的突然闖入,擊碎了Adcetris的美夢。


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PD-1殺入Adcetris主場


雖然Adcetris如日中天,但對于該領域,PD-1抑制劑一直虎視眈眈。


從機制上來說,在HL的細胞系中,PD-1信號通路異常,是腫瘤發(fā)生的重要原因:


由于9號染色體特定區(qū)域(9p24.1)擴增導致PD-1配體表達增加,EBV+的cHL通過EBV編碼基因的異常激活而上調PD-L1表達。


這些因素導致,HL細胞表面具有極高表達的PD-L1受體,可以與T細胞表面的PD-1相互結合,釋放出“我是自己人”的假信號,使得腫瘤細胞成功逃脫人體免疫衛(wèi)士T細胞的追殺。


由于PD-L1受體表達量極高,因此通過PD-1抑制劑阻斷該信號通路的效果也會極為突出。所以,HL也成為最有可能獲益于PD-1抑制劑治療的淋巴瘤。


我們也能看到,包括派安普利單抗、卡瑞利珠單抗在內的不少PD-1抑制劑,都成功拿下了后線治療HL的適應癥。但是,在想象空間更大的一線治療HL領域,暫無挑戰(zhàn)成功者。


眼下,這一歷史或將被O藥改寫。


2023年ASCO大會上,百時美施貴寶公布了名為SWOG S1826的三期臨床試驗結果,這是一項有史以來規(guī)模最大的HL研究。


在這項試驗中,試驗組N-AVD接受了多柔比星(阿霉素)、長春堿和達卡巴嗪 (AVD) 、O藥的聯(lián)合治療,而在對照組BV-AVD中O藥被替換成了Adcetris 。


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試驗結果顯示,相比于BV-AVD組合療法,N-AVD組合療法能夠將HL患者進展或死亡風險降低52%。在治療1年后,N-AVD組PFS率為94%,而在BV-AVD組中這一數字為84%。 


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在安全性方面,N-AVD組看起來也更具優(yōu)勢。BV-AVD組中停藥率達到22%,但N-AVD組僅為11%;BV-AVD組出現(xiàn)了11例患者死亡事件,其中7例死亡與藥物毒性相關,而在N-AVD組患者死亡僅有4例,其中3例與藥物毒性相關。


更好的療效與安全性,都使得O藥直攻Adcetris的腹地,躋身一線治療HL的陣營。


/ 03 /

挑戰(zhàn)者與被挑戰(zhàn)者


當然了,結局究竟如何,還有待時間揭曉謎底。


如今O藥在一線治療HL的優(yōu)勢還局限于PFS獲益,金標準OS(總生存期)的數據尚未出爐。


而在臨床試驗中,PFS的獲益并不總是都能轉換為OS優(yōu)勢。所以,O藥能否在一線治療HL領域徹底打敗Adcetris,還需要等待更多的數據才能下定論。


但無論如何,對于Adcetris而言,一個不能忽視的對手已然出現(xiàn),在HL領域建造的壁壘開始出現(xiàn)裂痕。


不過,Adcetris在HL領域的處境,同時在說明,不斷上升的ADC藥物研發(fā)熱潮,也會遇到挫折。


過去一段時間里,隨著第三代ADC藥物DS-8201,在多個領域刷新ADC藥物的天花板,使得不少人對于ADC藥物的期待極高,不管是Big pharma還是Biotech,都在用ADC武裝自己。


ADC藥物,開始向多個不同的癌種試探。不少人都抱著這樣的希冀,DS-8201在乳腺癌領域的所向無敵之姿,能夠被其他ADC重演。


但現(xiàn)實是,ADC并不能在每一個領域都所向披靡。


比如在血液瘤領域,ADC便顯得力不從心,先是葛蘭素史克的Blenrep因臨床失敗而退市,接著又是阿斯利康的Lumoxiti因療效和副作用問題,商業(yè)化無解而黯然退出市場。


這一次,ADC在霍奇金淋巴瘤的遭遇,更進一步說明了,ADC藥物并不是無往而不勝的。


對于藥企來說,當下的ADC賽道越是火爆,就越是要理性,通過理性的判斷和足夠的耐心,一步一個腳印向前探索,最終找出ADC的最佳作用點。



來源于氨基觀察 ,文/方濤之

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