2023年的ASCO，亮點(diǎn)頻出：中國(guó)創(chuàng)新藥企能否與全球ADC研發(fā)同頻共振？新輔助/輔助治療將是PD-(L)1競(jìng)爭(zhēng)的下一個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)？TIGIT風(fēng)向調(diào)轉(zhuǎn)了？
今年的ASCO好像有點(diǎn)不一樣。
往年，中國(guó)藥企憑借Fast-follow策略即使能在國(guó)際舞臺(tái)上獲取一席展示的機(jī)會(huì)，但是也并不會(huì)成為焦點(diǎn)，而時(shí)隔疫情三年的2023 ASCO，不僅因中國(guó)藥企的參與更加熱鬧，還和國(guó)外藥企的故事融合在一起，成為全場(chǎng)討論的焦點(diǎn)。來自傳奇生物的Carvykti報(bào)告了CARTITUDE-4研究結(jié)果，再度驚艷全場(chǎng)，被認(rèn)為有和BMS的Abecma“掰手腕”的實(shí)力。PD-（L）1的競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)從O、K藥之爭(zhēng)擴(kuò)展到默沙東、BMS、羅氏等MNC之間的“華山論劍”，新輔助/輔助治療或?qū)⒊上乱粋€(gè)戰(zhàn)場(chǎng)，來自中國(guó)的恒瑞、君實(shí)等也加入其中。雙抗、ADC領(lǐng)域更是打得火熱，科倫、石藥等國(guó)內(nèi)大藥企引領(lǐng)ADC討論熱點(diǎn)，百濟(jì)神州在2018年就瞄準(zhǔn)的膽道癌（BTC）新藥Zanidatamab，數(shù)據(jù)也脫穎而出。羅氏公布的TIGIT在肝癌領(lǐng)域的研發(fā)新進(jìn)展讓TIGIT風(fēng)向調(diào)轉(zhuǎn)，中國(guó)藥企也不甘示弱，信達(dá)生物也展示了TIGIT在非小細(xì)胞肺癌的隨訪數(shù)據(jù)。當(dāng)中國(guó)創(chuàng)新藥與MNC的故事雙軌并行，都碰撞出哪些火花？“出征”ASCO的中國(guó)藥企們劍氣縱橫，英雄輩出。一組數(shù)據(jù)顯示，今年共有19項(xiàng)中國(guó)研究入選ASCO“口頭匯報(bào)”，與上市公司相關(guān)的研究共11項(xiàng)，涉及藥企包括恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、君實(shí)生物、迪哲醫(yī)藥、百利天恒、科倫藥業(yè)、信達(dá)生物、亙喜生物等。君實(shí)生物，恒瑞醫(yī)藥，信達(dá)生物，百濟(jì)神州，百利天恒，澤璟制藥，再鼎醫(yī)藥，康方生物，和黃醫(yī)藥，亞盛醫(yī)藥等超30家A+H股藥企也在本次ASCO大會(huì)上爭(zhēng)相披露創(chuàng)新品種的數(shù)據(jù)。毋庸置疑，今年，各大藥企參與ASCO的熱情以及對(duì)研發(fā)成果拿到世界舞臺(tái)檢驗(yàn)的心情尤為迫切。ASCO像是一場(chǎng)武林大會(huì)，只要你帶著自身硬核的癌癥治療臨床研究進(jìn)展，你就可以“華山論劍”爭(zhēng)當(dāng)“霸主”亦或是尋找“新盟友”。總結(jié)來看，今年的ASCO大會(huì)，中國(guó)藥企們用實(shí)力撐起了幾大亮點(diǎn)。首先，今年國(guó)內(nèi)藥企在ASCO的參與度更高，去做各項(xiàng)報(bào)告的數(shù)量越來越多。以恒瑞醫(yī)藥為例，據(jù)官方平臺(tái)披露，此次恒瑞攜50余項(xiàng)研究成果參加大會(huì)，包括淋巴瘤、實(shí)體瘤、子宮內(nèi)膜癌口頭匯報(bào)2項(xiàng)，宮頸癌、侵襲性硬纖維瘤、乳腺癌3項(xiàng)交流壁報(bào)以及鼻咽癌、肺癌、肝細(xì)胞癌、宮頸癌乳腺癌、腎細(xì)胞癌、實(shí)體瘤、食管癌、胃癌、胃食管結(jié)合部癌、直腸癌25項(xiàng)摘要收錄。在大會(huì)公布的研究中，涉及恒瑞的抗腫瘤藥包括5款已上市創(chuàng)新產(chǎn)品，分別是阿得貝利單抗注射液（艾瑞利?）、注射用卡瑞利珠單抗（艾瑞卡?）、甲磺酸阿帕替尼片（艾坦?）、馬來酸吡咯替尼片（艾瑞妮?）、羥乙磺酸達(dá)爾西利片（艾瑞康?）。其次，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企依舊需要加速，才能和MNC們并排跑。此次中國(guó)創(chuàng)新藥企的產(chǎn)品依舊聚焦在未上市的產(chǎn)品中，譬如PD-1周邊的TIGIT、OX40、LAG-3等。具體來看，恒瑞醫(yī)藥3款未上市創(chuàng)新產(chǎn)品，諸如多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑法米替尼、抗PD-L1/TGF-βRII雙抗SHR-1701、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2抑制劑SHR2554等；6月5日，傳奇生物BCMA CAR-T用于2-4線治療多發(fā)性骨髓瘤的CARTITUDE臨床數(shù)據(jù)在ASCO 2023上匯報(bào)，并同時(shí)發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊上。Carvykti此前獲批的是五線以上治療，CARTUDE-4研究針對(duì)的則是更前線的2-4線治療，意味著可以大幅擴(kuò)展適用范圍。不過也有業(yè)內(nèi)人士告訴E藥經(jīng)理人，隨著Carvykti擴(kuò)展到更多患者人群，未來的產(chǎn)能瓶頸仍然需要關(guān)注。百濟(jì)神州公布的進(jìn)展包括核心產(chǎn)品澤布替尼與替雷利珠單抗的多項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)以及其OX40激動(dòng)劑、歐司珀利單抗（TIGIT）等產(chǎn)品的早期研究結(jié)果。值得注意的是，百濟(jì)神州曾License-in的一款HER2雙抗也由合作公司Jazz Pharmaceuticals在本次ASCO上展示了針對(duì)膽道癌（BTC）等關(guān)鍵IIb期臨床HERIZON-BTC-01數(shù)據(jù)，在12.4個(gè)月的中位隨訪中，確認(rèn)的客觀緩解率(cORR)為41%，中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為12.9個(gè)月。另外，信達(dá)生物有5項(xiàng)研究將以壁報(bào)展示的形式出現(xiàn)在大會(huì)上，涉及BCMA CAR-T伊基奧倫賽、抗LAG-3單抗、PI3Kδ抑制劑帕薩利司片、奧雷巴替尼等多個(gè)創(chuàng)新抗腫瘤藥物，癌種覆蓋胃癌、肺癌、鼻咽癌等多個(gè)癌種，大多處在I/II期臨床階段。據(jù)信達(dá)披露，信達(dá)生物在ASCO年會(huì)上更新抗TIGIT單抗聯(lián)合信迪利單抗一線治療PD-L1高表達(dá)非小細(xì)胞肺癌的臨床Ib期隨訪數(shù)據(jù)。第三，有著“新一代抗癌神藥”的ADC賽道熱度不減，ADC明星藥企第一三共旗下的多款A(yù)DC藥物陸續(xù)取得積極結(jié)果，輝瑞官宣將斥資430億美元收購(gòu)ADC藥龍頭藥企Seagen。此次，科倫博泰首次發(fā)布其TROP2-ADC（SKB264）用于經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅱ期拓展研究數(shù)據(jù)。此前，科倫博泰7個(gè)ADC出海的成功案例備受關(guān)注。這款A(yù)DC正是授權(quán)給默沙東的其中一個(gè)。本屆ASCO會(huì)議上，石藥集團(tuán)也公布了最新成果，其CLDN18.2的ADC藥物SYSA1801披露了早期臨床數(shù)據(jù)。雙抗方面也有最新成果。齊魯制藥免疫治療組合抗體QL1706（艾帕洛利單抗/托沃瑞利單抗）有四項(xiàng)臨床研究摘要入選，其中兩項(xiàng)摘要為QL1706在廣泛期小細(xì)胞肺癌及晚期肝癌中的最新臨床研究進(jìn)展。在FIC方面，中國(guó)藥企也在加足馬力。石藥集團(tuán)的ALMB-0168是一款同類首創(chuàng)(FIC）針對(duì)全新藥物靶點(diǎn)connexin 43(Cx43)半通道的抗體激動(dòng)劑也在ASCO大會(huì)公布。臨床前研究顯示，其可抑制骨癌及乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。ALMB-0168亦獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)針對(duì)治療骨癌的孤兒藥資格認(rèn)定(ODD)及罕見兒童疾病資格認(rèn)定(RPD)。君實(shí)生物也有最新動(dòng)作。Tifcemalimab（TAB004/JS004）是其物自主研發(fā)的全球首個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)階段（First-in-Human）的抗腫瘤重組人源化抗BTLA（B和T淋巴細(xì)胞衰減因子）單克隆抗體。目前，Tifcemalimab已進(jìn)入Ib/II期臨床研究階段。內(nèi)行看門道，外行看熱鬧。創(chuàng)新藥江湖注定不會(huì)風(fēng)平浪靜，中國(guó)創(chuàng)新藥企們已經(jīng)在世界的舞臺(tái)上揮劍起舞，接下來我們靜待花開，繼續(xù)看中國(guó)藥企們藥物的可及性、安全性。如果說當(dāng)年的O、K藥之爭(zhēng)，O藥因一線肺癌遇“滑鐵盧”最終潰敗，K藥成為如今的新一代“藥王”實(shí)至名歸。但為了穩(wěn)固“藥王”地位，也為了爭(zhēng)奪更多的市場(chǎng)，進(jìn)行適應(yīng)證更長(zhǎng)線的拓展成為了競(jìng)爭(zhēng)的必要手段。在今年ASCO會(huì)議第二天結(jié)束后，一位與會(huì)嘉賓感嘆，“輔助化療的時(shí)代徹底翻頁(yè)了！”讓這位嘉賓感嘆的正是來自默沙東、BMS、羅氏、阿斯利康公布的非小細(xì)胞肺癌早期免疫治療研究結(jié)果。早期肺癌治療就是PD-(L)1競(jìng)爭(zhēng)的“新戰(zhàn)場(chǎng)”，如今來看，競(jìng)爭(zhēng)早已不是O、K藥之間的對(duì)決，而已經(jīng)到了默沙東、BMS、羅氏等大藥企們的“華山論劍”。默沙東以壁報(bào)討論的形式展示了KEYNOTE-091的研究結(jié)果，帕博利珠單抗組和安慰劑組的中位DFS分別為58.7個(gè)月（39.2個(gè)月~NR）和34.9個(gè)月（28.6個(gè)月~NR）（HR=0.73），兩組的預(yù)估18個(gè)月DFS率分別為73.8%和63.1%。
（圖片來源：默沙東官網(wǎng)）
同時(shí)，默沙東還以口頭報(bào)告的形式公布了KEYNOTE-671研究結(jié)果，該試驗(yàn)評(píng)估了K藥作為圍手術(shù)期治療方案，其中包括手術(shù)前（新輔助）和手術(shù)后（輔助）治療，適用于可切除的II、IIIA或IIIB期非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)患者。在中位隨訪25.2個(gè)月后，新輔助KEYTRUDA加化療后切除和輔助KEYTRUDA單藥顯著改善EFS，將疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低42%（HR=0.58 [95% CI，0.46）-0.72]；p<0.00001) 。據(jù)悉，目前FDA已經(jīng)接受K藥聯(lián)合化療作為新輔助治療以及K藥單藥作為輔助治療用于可切除的II、IIIA或IIIB期非小細(xì)胞肺癌患者的補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)（sBLA），處方藥用戶費(fèi)用法案的決策日期定為2023年10月16日。BMS則披露了新輔助O藥+化療對(duì)可切除NSCLC患者進(jìn)行根治性手術(shù)的III期試驗(yàn)CheckMate 816的3年隨訪結(jié)果，與化療相比，新輔助納武利尤單抗+化療能為接受根治性手術(shù)的NSCLC患者帶來長(zhǎng)期生存獲益。
（圖片來源：ASCO官網(wǎng)）
羅氏以壁報(bào)討論的形式展示了阿替利珠單抗輔助治療可為不同KRAS突變狀態(tài)患者帶來DFS獲益。在II-IIIA期 WES-BEP人群中，無論KRAS突變狀態(tài)如何，與BSC相比，阿替利珠單抗均可改善DFS。無論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何，與BSC相比，阿替利珠單抗均可改善不論KRAS突變狀態(tài)II-IIIA期WES-BE患者DFS。
此外，阿斯利康也在ASCO上展示了泰瑞沙的3期ADAURA試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)，用于手術(shù)后輔助治療，可將完全切除的1b期至3a期EGFR突變NSCLC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低51%。
（圖片來源：阿斯利康官網(wǎng)）
從這些結(jié)果來看，MNC們各具特色，未來非小細(xì)胞肺癌的早期治療市場(chǎng)未來將成為他們PD-(L)1的另一必爭(zhēng)之地，隨之而來的可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌治療模式也將迎來變革。此外，MNC也公布了諸多頗具看點(diǎn)的早期臨床數(shù)據(jù)。強(qiáng)生除了與傳奇生物合作的CAR-T展示了亮眼數(shù)據(jù)外，還有三款雙抗備受關(guān)注，分別是c-Met/EGFR雙抗amivantamab、CD3/BCMA雙抗teclistamab以及CD3/GPRC5D雙抗talquetamab。其中，amivantamab針對(duì)非小細(xì)胞肺癌，后兩者都針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤。默沙東則帶來了K藥與mRNA疫苗的個(gè)體化新抗原療法 (INT)研究成果，mRNA-4157與K藥聯(lián)合的輔助治療在無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期上顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床有意義的改善，與單獨(dú)使用K藥相比，降低腫瘤產(chǎn)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)65%（HR=0.347，95% CI：0.145-0.828]；單側(cè)P值=0.0063）。羅氏的TIGIT單抗tiragolumab治療一線晚期肝細(xì)胞癌的Ib/II 期研究數(shù)據(jù)在ASCO上被重點(diǎn)討論，tiragolumab+貝伐珠單抗+阿替利珠單抗作為“三聯(lián)療法”的中位隨訪時(shí)間為 14.0 個(gè)月，對(duì)照組（貝伐珠單抗+阿替利珠單抗）為 11.8 個(gè)月；三聯(lián)療法的ORR為42.5%，也顯著高于對(duì)照組的11.1%，中位PFS為11.1 個(gè)月，對(duì)照組為4.2 個(gè)月。在安全性方面，三聯(lián)療法和對(duì)照組在3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件分別為27.5%和33.3%，導(dǎo)致任何治療中斷的事件分別為22.5%和22.2%，二者相似。
參考資料：
https://www.merck.com/news/mercks-keytruda-pembrolizumab-plus-chemotherapy-before-surgery-and-continued-as-a-single-agent-after-surgery-reduced-the-risk-of-event-free-survival-events-by-42-versus-pre-operative/https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/tagrisso-achieved-unprecedented-survival-in-early-stage-egfr-mutated-lung-cancer-with-88-of-patients-alive-at-five-years-in-adaura-phase-iii-trial.htmlhttps://www.fiercepharma.com/marketing/take-note-adjuvant-tagrisso-doubters-astrazenecas-egfr-med-extends-survival-early-lunghttps://www.163.com/dy/article/I5RHOQV7053438SI.html
來源：E藥經(jīng)理人 ，作者Erin 祉延
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