在全球“藥王”修美樂(阿達(dá)木單抗)叱咤醫(yī)藥市場,銷售額動輒上百億美金的同時,心懷“王侯將相,寧有種乎”的生物類似藥制造商們,也在厲兵秣馬地等待“藥王”日薄西山時刻的到來。
因?yàn)橐坏┻^了專利期,平價(jià)的生物類似藥就能快速打入市場,從價(jià)格高昂的創(chuàng)新藥手里搶下不少市場。2021年,安進(jìn)的貝伐珠單抗類似藥銷售額一度超過10億美金,這給了更多廠商信心。
相比貝伐珠單抗,阿達(dá)木單抗的市場更讓人期待。2022年,阿達(dá)木單抗全球銷售額超過200億美金。
阿達(dá)木單抗專利于2017年已在國內(nèi)到期,誘人的市場吸引了不少國內(nèi)藥企布局。近年來,國內(nèi)藥企市場滲透率不斷提升,銷售額逐年增長,已經(jīng)超過20億元。未來,這一市場規(guī)模還將繼續(xù)增長,樂觀者預(yù)計(jì)或超百億。
接下來,國內(nèi)阿達(dá)木單抗市場,必然風(fēng)起云涌。
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年銷售額超200億美金的“藥王”
阿達(dá)木單抗是自身免疫疾病領(lǐng)域最重磅的產(chǎn)品。
它是一款針對TNF-α(腫瘤壞死因子-α)靶點(diǎn)的生物藥。TNF-α主要由巨噬細(xì)胞分泌,不僅能抑制不同病毒的復(fù)制,還能引起細(xì)胞凋亡,阻止腫瘤的發(fā)生,戰(zhàn)斗力十足。
但TNF-α一旦“失調(diào)”后果很嚴(yán)重,容易引發(fā)諸多免疫系統(tǒng)疾病,包括銀屑病、腸炎,甚至有觀點(diǎn)認(rèn)為阿爾茲海默癥也與之有關(guān)。
基于明確的機(jī)制,藥企針對TNF-α靶點(diǎn)展開了攻堅(jiān)戰(zhàn),阿達(dá)木單抗是其中最成功的一款藥物。
阿達(dá)木單抗通過與TNF-α特異性結(jié)合,可以阻斷其與細(xì)胞表面TNF-α受體的相互作用,從而避免TNF-α的致炎作用。
作為全球第一款人源化TNF-α單抗,阿達(dá)木單抗憑借更低的副作用和患者耐藥性,上市第一年銷售額便達(dá)到2.8億美金。2012年,阿達(dá)木單抗正式登頂“藥王”之位。
阿達(dá)木單抗能夠成功登頂,一方面與其適用范圍廣泛有關(guān)。2012年,其已獲批9項(xiàng)適應(yīng)癥,截至目前獲批適應(yīng)癥近20項(xiàng)。
另一方面,由于阿達(dá)木單抗所針對的大部分自身免疫類疾病,病程長、難治愈,用藥周期相對比較長。比如,在銀屑病等領(lǐng)域,患者需要終身服用,直到不能控制病情。因此,阿達(dá)木單抗的患者粘性十足。
更重要的是,阿達(dá)木單抗在其治療的疾病領(lǐng)域市場占有率均居前,在個別適應(yīng)癥領(lǐng)域的市場占有率甚至超過50%。
這也使得阿達(dá)木單抗銷售額一路高歌猛進(jìn),并在2022年創(chuàng)下212億美元的銷售紀(jì)錄。
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國內(nèi)市場或超百億
雖然阿達(dá)木單抗貴為全球“藥王”,但在國內(nèi)市場的商業(yè)化開發(fā)差強(qiáng)人意。
2018年以前,阿達(dá)木單抗國內(nèi)銷售額非常有限。2013年國內(nèi)市場銷售額為2700萬元,2018年下降至1200萬元。
阿達(dá)木單抗水土不服,一個重要的原因是國內(nèi)適應(yīng)癥偏少。截至2018年,阿達(dá)木單抗在國內(nèi)獲批的適應(yīng)癥僅有強(qiáng)直性脊柱炎、中重度斑塊狀銀屑病適應(yīng)癥和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎3個適應(yīng)癥,患者群體相對受限。
但最根本的原因,是售價(jià)過高。由于阿達(dá)木單抗未進(jìn)醫(yī)保,當(dāng)時患者年花費(fèi)超過20萬元,經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重,我國患者極大的臨床需求未被滿足。
如今,這一情況得到了改變。
一方面,隨著阿達(dá)木單抗類似藥在國內(nèi)獲批上市,用藥價(jià)格不斷下降。
2019年11月,百奧泰格樂立獲批上市,成為阿達(dá)木單抗國內(nèi)首個生物類似藥;一個月后,海正藥業(yè)的安建寧上市。兩款產(chǎn)品市場定價(jià)分別為1160元/支(某些地區(qū)下調(diào)至1150元)、1150元/支;后來上市的信達(dá)生物阿達(dá)木單抗,價(jià)格也為1150/支。以國產(chǎn)類似藥價(jià)格計(jì)算,國內(nèi)阿達(dá)木單抗年治療費(fèi)用已經(jīng)降至3萬元以下。
另一方面,國內(nèi)藥企也在加速適應(yīng)癥的拓寬。當(dāng)前,百奧泰和海正藥業(yè)的阿達(dá)木單抗,均累計(jì)獲批8項(xiàng)適應(yīng)癥。
基于此,國內(nèi)阿達(dá)木單抗市場規(guī)模水漲船高。據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測,2022中國阿達(dá)木單抗類似藥的銷售收入已經(jīng)增長至約22億元,到2030年該市場規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)115億。
沒有人會輕易放棄這一市場。2023年6月12日,神州細(xì)胞的安佳潤(阿達(dá)木單抗注射液)正式上市,又一強(qiáng)者宣布加入戰(zhàn)場。
阿達(dá)木單抗之戰(zhàn),一觸即發(fā)。那么,誰將脫穎而出?
/ 03 /
適應(yīng)癥擴(kuò)充成關(guān)鍵
在這場爭奪戰(zhàn)中,對于藥企而言,最重要的一點(diǎn)是:擴(kuò)充更多適應(yīng)癥,建立護(hù)城河。只有研發(fā)能力突出,藥物質(zhì)量控制能力極佳的藥企才能做到這一點(diǎn)。
生物藥也叫做大分子藥物,分子量大,結(jié)構(gòu)復(fù)雜,由若干個氨基酸組成,生物類似藥不僅要做到氨基酸序列一致,還要保證氨基酸的二三級結(jié)構(gòu)相同。
如同世上沒有兩片完全相同樹葉一樣,讓氨基酸從序列到折疊完全相同幾乎也是不可能的。因此,生物類似藥無法在質(zhì)量層面做到完全同原研藥物一樣,只能趨近于“類似”效果。
在這一背景下,生物類似藥的質(zhì)量,成為能否拿到更多適應(yīng)癥的關(guān)鍵。
根據(jù)CDE發(fā)布《生物類似藥相似性評價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》,生物類似藥不能自動外推參照藥的全部適應(yīng)癥,應(yīng)充分論證候選藥與參照藥在未經(jīng)直接研究的適應(yīng)癥人群中,是否存在作用機(jī)制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差異。
該文件進(jìn)一步提出,適應(yīng)癥外推的3個條件:
完成的比對研究的適應(yīng)癥已使用敏感的臨床試驗(yàn)?zāi)P停椅礄z測出臨床差異。
直接比對研究的適應(yīng)癥和擬外推適應(yīng)癥的主要作用機(jī)制應(yīng)盡可能一致。
候選藥在擬外推適應(yīng)癥沒有特殊或額外的安全性問題。
這意味著,一款生物類似藥后續(xù)適應(yīng)癥外推,需要進(jìn)行個案化申報(bào),即每外推一個適應(yīng)癥,都需要擬外推適應(yīng)癥同時滿足以上3個條件。
對于作用機(jī)制不完全相同的適應(yīng)癥,外推時需額外的非臨床和(或)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行支持。不難猜測,不同企業(yè)因?yàn)槟芰Φ牟煌?,適應(yīng)癥擴(kuò)充數(shù)量和速度也不盡相同。
此次神州細(xì)胞阿達(dá)木單抗類似藥安佳潤的上市,便引發(fā)市場關(guān)注。
根據(jù)公司公告,此次安佳潤上市的適應(yīng)癥為為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、克羅恩病、葡萄膜炎、兒童克羅恩病、兒童斑塊狀銀屑病、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。
安佳潤的看點(diǎn)在于兩方面。
其一,安佳潤是首次獲批囊獲適應(yīng)癥最多的阿達(dá)木單抗生物類似藥。包括百奧泰、海正藥業(yè)等企業(yè),阿達(dá)木單抗類似藥首發(fā)適應(yīng)癥數(shù)量為3個,而安佳潤一舉拿下了8個首發(fā)適應(yīng)癥。
其二,安佳潤首發(fā)適應(yīng)癥中,包括3個兒童適應(yīng)癥一并獲批。一直以來,兒童作為特殊的用藥群體,對藥物安全性的要求也更高。
安佳潤能夠在上市之初就拿下多個兒童適應(yīng)癥,這充分說明監(jiān)管對于安佳潤質(zhì)量、安全性的高度認(rèn)可。
雖然作為阿達(dá)木單抗類似藥市場的后來者,但神州細(xì)胞迅速完成了適應(yīng)癥數(shù)量的追趕,這將有助于安佳潤的放量。
顯而易見,隨著審評審批程序的健全規(guī)范,整個生物類似藥的行業(yè)門檻已經(jīng)大幅提高,研發(fā)能力突出的生物類似藥企業(yè)有望因此獲益。
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工藝能力決戰(zhàn)極限
除了適應(yīng)癥拓寬問題,藥企要想脫穎而出,還需要解決一個問題:價(jià)格。
正如上文所說,阿達(dá)木單抗此前因?yàn)閮r(jià)格過高,導(dǎo)致國內(nèi)滲透率難以提升。因此,國內(nèi)藥企要想打開市場,定價(jià)非常關(guān)鍵。
綜上來看,國產(chǎn)阿達(dá)木單抗要想最終勝出,既要靠適應(yīng)癥取勝,也要靠價(jià)格突圍。某種程度上來說,只有研發(fā)能力突出并不夠,藥企還需要“工藝能力”突出,才能脫穎而出。
大分子生物藥的生產(chǎn)工藝復(fù)雜,且天然存在不穩(wěn)定性。工藝能力不同,會導(dǎo)致質(zhì)量、蛋白表達(dá)量的差異,由此造質(zhì)量和成本的不同。
那么,如何衡量一家藥企工藝能力的強(qiáng)弱?剛剛?cè)刖职⑦_(dá)木單抗市場的神州細(xì)胞,給了我們一個觀察窗口。
一直以來,神州細(xì)胞的策略之一,是走工藝突破的道路,即通過工藝突破,建立極高產(chǎn)量、極低成本的優(yōu)勢,提升市場競爭力。
這一點(diǎn),已在重組八因子市場得到驗(yàn)證。重組八因子是公認(rèn)最難生產(chǎn)的生物藥之一,神州細(xì)胞進(jìn)行了重大工藝革新,一條生產(chǎn)線的年設(shè)計(jì)產(chǎn)能可達(dá)100億國際單位(IU),接近全球數(shù)十廠家產(chǎn)量總和。
基于質(zhì)量和性價(jià)比優(yōu)勢,在上市的首個完整年度,神州細(xì)胞重組八因子收入超過10億。仔細(xì)探究,這背后與多重因素有關(guān)。
首先,與公司工藝帶頭人的能力密不可分。神州細(xì)胞創(chuàng)始人謝良志博士本身就是抗體和疫苗工藝的專家,也是業(yè)界知名的生產(chǎn)工藝大拿。這勢必會給公司帶來工藝方面的優(yōu)勢。
其次,規(guī)模至關(guān)重要。國內(nèi)生物藥生產(chǎn)歷史仍然較短,工藝方面的積累較為有限,即使國內(nèi)目前領(lǐng)先的生物藥企業(yè),在大規(guī)模生產(chǎn)(主要是2000L一次性反應(yīng)罐)方面,水平依舊參差不齊。而神州細(xì)胞不僅實(shí)現(xiàn)2000L大規(guī)模生產(chǎn),目前已經(jīng)籌備將生產(chǎn)線升級至5000L容量。這是神州細(xì)胞工藝能力突出的體現(xiàn)。
另外,自制高附加值的生產(chǎn)原材料也非常關(guān)鍵。受限于依賴進(jìn)口、價(jià)格昂貴等諸多因素,大分子藥物生產(chǎn)成本高昂;而神州細(xì)胞自主研發(fā)了培養(yǎng)基、親和層析填料等關(guān)鍵原材料,在保證自主可控的同時,充分降低了生產(chǎn)成本。
這些工藝能力優(yōu)勢在重組八因子市場已經(jīng)獲得驗(yàn)證,未來能否幫助神州細(xì)胞拿下阿達(dá)木單抗市場值得關(guān)注。
那么,神州細(xì)胞是否會改變國內(nèi)阿達(dá)木單抗市場的競爭格局?最終,誰又能脫穎而出呢?讓我們拭目以待。
來源:氨基觀察
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