單抗、雙抗“熱度”未消,三抗已來(lái)?

近年來(lái),隨著研究的進(jìn)展,人類對(duì)腫瘤和免疫的認(rèn)知越來(lái)越深刻,免疫療法也由此蓬勃發(fā)展。在抗體藥物研發(fā)方面,從1986年FDA批準(zhǔn)第一款治療性單克隆抗體藥物上市以來(lái),全球已累計(jì)超100款抗體藥物上市,這類藥物革新了自身免疫性疾病、腫瘤等多種疾病的治療。


在技術(shù)迭代方面,雙特異性抗體接連獲得突破的同時(shí),在差異化研發(fā)的背景下,三特異性抗體也拉開(kāi)了序幕。那么什么是三抗?目前研發(fā)進(jìn)展如何?


何謂三抗?


三抗擁有三種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn),可以同時(shí)與靶細(xì)胞與功能細(xì)胞相互作用,進(jìn)而增強(qiáng)對(duì)靶細(xì)胞的殺傷。三抗不僅能像雙抗一樣,與靶細(xì)胞相關(guān)抗原和激活功能細(xì)胞的受體相結(jié)合,還能夠與功能細(xì)胞表面的另一個(gè)靶點(diǎn)相結(jié)合,有利于將藥物重定向至腫瘤局部,增加結(jié)合特異性,提升藥物靶向腫瘤細(xì)胞的準(zhǔn)確性,降低脫靶毒性,增強(qiáng)抗腫瘤能力。


三抗一般使用可變結(jié)構(gòu)域基因創(chuàng)建,與雙抗相比,具有更廣闊的應(yīng)用空間,可以達(dá)到同時(shí)橋接并激活免疫細(xì)胞,或橋接免疫細(xì)胞并阻斷雙信號(hào)通路等作用;其中,同時(shí)橋接與激活免疫細(xì)胞這種機(jī)制與人體免疫系統(tǒng)息息相關(guān),對(duì)靶細(xì)胞有著很強(qiáng)的殺傷作用。


三抗藥物研發(fā)進(jìn)展


目前,全球尚無(wú)三抗藥物獲批上市,不過(guò)已有一批企業(yè)參與三抗的研發(fā)。

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部分臨床在研三抗產(chǎn)品(資料來(lái)源:公開(kāi)資料整理)


Harpoon Therapeutics:HPN536


HPN536是Harpoon Therapeutics研發(fā)的一款靶向CD3/MSLN/HAS的三特異性抗體,可與表達(dá)間皮素的腫瘤細(xì)胞及T細(xì)胞上的CD3結(jié)合從而導(dǎo)致T細(xì)胞活化和有效的重定向靶細(xì)胞裂解,目前正在進(jìn)行針對(duì)實(shí)體瘤的II期臨床試驗(yàn)。


其中MSLN(間皮素)是一種糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定的細(xì)胞表面糖蛋白,在正常組織中低表達(dá)的同時(shí)在許多癌癥中過(guò)度表達(dá),作為一種腫瘤特異性抗原成為了腫瘤治療的理想靶點(diǎn)之一。


除HPN536外,Harpoon Therapeutics還研發(fā)了靶向CD3/PSMA/HAS 的三抗HPN424以及靶向CD3/BCMA/HAS的HPN217。


Dragonfly Therapeutics:DF1001


DF1001是Dragonfly Therapeutics研發(fā)的同類首創(chuàng)的三特異性NK細(xì)胞結(jié)合療法,其利用HER2作為錨點(diǎn)來(lái)調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫;通過(guò)重定向NK和CD8+ T細(xì)胞以重新編程腫瘤微環(huán)境,使冷腫瘤變熱。在今年ASCO會(huì)議上公布的研究結(jié)果顯示,36例晚期/難治性實(shí)體瘤患者接受了劑量遞增治療,68例接受了安全性/藥效學(xué)擴(kuò)展治療。在5例患者中觀察到部分緩解(PR),持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)13個(gè)月。22例患者疾病穩(wěn)定(SD),臨床受益率(CBR)為39.7%,應(yīng)答者包括難治性肺癌和乳腺癌患者。安全性方面,79%的患者報(bào)告了治療相關(guān)不良事件(TRAE),TRAEs大多為1-2級(jí)。


在這項(xiàng)劑量遞增研究中,DF1001單藥治療在HER2+難治性實(shí)體瘤患者中顯示出有潛力的抗腫瘤活性。這一數(shù)據(jù)支持研究人員進(jìn)一步探索DF1001單藥治療和聯(lián)用,以作為實(shí)體瘤患者的潛在新型治療選擇。


賽諾菲:SAR443216、SAR442257


賽諾菲在三抗藥物的布局由來(lái)已久,除了SAR443579外,還有SAR443216和SAR442257。


SAR443216靶向CD3/CD28/HER2,其不僅能利用CD8+ T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行直接殺傷,而且會(huì)通過(guò)CD4+ T淋巴細(xì)胞抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng),為HER2乳腺癌的治療提供了新的藥物開(kāi)發(fā)可能,并探索了CD4+ T細(xì)胞前所未有的新機(jī)制。目前該藥物處于I期臨床試驗(yàn)階段。


SAR442257靶向CD3/CD28/CD38,是在傳統(tǒng)CD3雙抗的基礎(chǔ)上引入CD28,形成同時(shí)靶向CD3/CD28/CD38的三抗。其除了與CD3受體結(jié)合,還攜帶了與共刺激受體CD28結(jié)合的蛋白域,同時(shí)激活CD28信號(hào)通路可以促進(jìn)激活后T細(xì)胞的生存以及產(chǎn)生T細(xì)胞記憶。在體外試驗(yàn)中,SAR442257表現(xiàn)出比CD38單克隆抗體高1000~10000倍的骨髓瘤細(xì)胞殺傷活性,擬用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)和非經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(NHL)患者。


基石藥業(yè)/ Numab Therapeutics:ND021


ND021是由基石藥業(yè)和Numab共同開(kāi)發(fā)的一款靶向PD-L1/4-1BB/HAS的三抗藥物,其由三個(gè)穩(wěn)定抗體Fv片段組成,可同時(shí)結(jié)合PD-L1、4-1BB和人血清蛋白(HSA)三個(gè)靶點(diǎn)。根據(jù)設(shè)計(jì),ND021僅在與腫瘤細(xì)胞表面上的PD-L1結(jié)合時(shí)才會(huì)與4-1BB的獨(dú)特抗原表位相結(jié)合,激活抗腫瘤T細(xì)胞,從而可避免出現(xiàn)傳統(tǒng)4-1BB激動(dòng)劑單抗在人體試驗(yàn)中觀察到的肝毒性。另外,通過(guò)結(jié)合HSA,ND021可擁有更長(zhǎng)的半衰期,從而降低患者的給藥頻率。還有望克服對(duì)PD-1/L1抗體的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥。因此,ND021有成為同類最佳藥物的潛力。


在2022 AACR年會(huì)上,基石藥業(yè)公布了ND021的臨床前研究數(shù)據(jù),結(jié)果表明:ND021單藥療法在冷、熱腫瘤模型中均有療效;與CD3 T細(xì)胞誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用可增強(qiáng)抗腫瘤活性,促進(jìn)腫瘤內(nèi)部CD8記憶T細(xì)胞形成;藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)模型數(shù)據(jù)顯示,ND021可在較寬的劑量范圍內(nèi)同時(shí)達(dá)到最佳的PD-L1抑制與4-1BB激活,從而有利于臨床劑量的選擇。


博銳生物/恩沐生物:BR110


BR110是恩沐生物基于其TRIAD平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一款三抗產(chǎn)品,博銳生物已與其達(dá)成獨(dú)家合作和授權(quán)。BR110靶向CD3/CD19/CD20,能夠同時(shí)靶向T細(xì)胞表面的CD3以及腫瘤細(xì)胞上的兩個(gè)不同的生物標(biāo)志物CD19和CD20,通過(guò)募集T細(xì)胞殺死表達(dá)CD19和/或CD20的腫瘤細(xì)胞。


有研究表明,R-CHOP治療淋巴瘤復(fù)發(fā)患者有近30%存在CD20丟失或下調(diào),CAR-T治療淋巴瘤也普遍存在CD19丟失或下調(diào)。針對(duì)以上現(xiàn)象,由于BR110與腫瘤細(xì)胞表面的CD19和CD20具有很高的親和力,因此可有效解決其他單一靶向療法因靶點(diǎn)丟失或下調(diào)導(dǎo)致耐藥或復(fù)發(fā)問(wèn)題,不僅可以靶向CD19+/CD20+的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL),還可以針對(duì)CD19-/CD20+和CD19+/CD20痕量表達(dá)的DLBCL。


嘉和生物:GB263T


GB263T是嘉和生物研發(fā)的一款靶向EGFR/cMET/cMET的三特異性抗體,能夠靶向EGFR和兩個(gè)不同cMET表位,這一設(shè)計(jì)是為了增強(qiáng)其安全性和有效性。因此,GB263T具有高度差異化的設(shè)計(jì),表現(xiàn)出多種作用機(jī)制,可同時(shí)抑制原發(fā)性及繼發(fā)性EGFR突變及cMET信號(hào)通路,下調(diào)EGFR與cMet蛋白表達(dá)水平,并有效誘導(dǎo)EGFR及cMet的內(nèi)吞。


臨床前研究表明,GB263T有效阻斷了EGFR和cMET的配體誘導(dǎo)磷酸化,并顯示出對(duì)EGFR和cMET信號(hào)通路較好的雙重抑制。同時(shí),GB263T有效誘導(dǎo)了EGFR和cMET的內(nèi)吞,并顯著降低EGFR與cMET的蛋白表達(dá)水平。在EGFR外顯子20插入、EGFR外顯子19缺失,以及C797S突變和各種cMET表達(dá)異常等幾種不同的腫瘤模型中,GB263T均表現(xiàn)出顯著的劑量依賴性腫瘤抑制作用。


百利藥業(yè):GNC-038、GNC-035、GNC-03


在三抗嶄露頭角的同時(shí),四抗藥物也開(kāi)始興起。四抗藥物通過(guò)引導(dǎo)并調(diào)控活化后的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)并靶向攻擊腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞,最后形成可有效抑制和清除腫瘤的“腫瘤特異性的激發(fā)型免疫亞穩(wěn)態(tài)”,有望實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的治療。百利藥業(yè)是四抗領(lǐng)域知名的生物醫(yī)藥企業(yè),擁有多特異性抗體GNC技術(shù)平臺(tái),可以在IgG基礎(chǔ)上串聯(lián)3個(gè)scFv搭建成對(duì)稱的四特異性抗體。


GNC-038是首個(gè)獲批進(jìn)入臨床的四特異性抗體藥物,具有靶向CD19、CD3、PD-L1和4-1BB四個(gè)抗原的結(jié)構(gòu)域,通過(guò)抗CD19、PD-L1結(jié)構(gòu)域靶向并殺傷腫瘤細(xì)胞。目前處于II期臨床階段。


GNC-035是百利藥業(yè)基于GNC平臺(tái)開(kāi)發(fā)的四抗產(chǎn)品,同時(shí)靶向PD-L1/CD3/4-1BB/ROR1,目前正處于臨床I期試驗(yàn)階段。


GNC-039靶向PD-L1/4-1BB/CD3/EGFR的四抗產(chǎn)品,針對(duì)的是晚期惡性實(shí)體瘤,特別是腦膠質(zhì)瘤。在靶點(diǎn)選擇上進(jìn)行差異化創(chuàng)新。2020年12月,GNC-039臨床試驗(yàn)獲CDE批準(zhǔn)。


目前,在單抗競(jìng)爭(zhēng)白熱化的背景下,多特異性抗體成為醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。國(guó)內(nèi)創(chuàng)新三抗藥物及四抗藥物不斷涌現(xiàn),正反映了我國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)穩(wěn)步發(fā)展、欣欣向榮的趨勢(shì)。當(dāng)下中國(guó)的三抗領(lǐng)域仍處在早期階段,機(jī)制研究正處于萌芽階段,不過(guò)已經(jīng)開(kāi)發(fā)了不同的技術(shù)途徑。未來(lái)或許會(huì)有更多生物醫(yī)藥企業(yè)利用自身研發(fā)優(yōu)勢(shì)不斷加入。值得注意的是,盡管三抗藥物增加了特異性抗原結(jié)合位點(diǎn),降低了脫靶毒性,但其療效和安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。


參考: 

1.https://www.innate-pharma.com/media/all-press-releases/innate-pharma-announces-publication-preclinical-data-trifunctional-nk-cell-engager-acute-myeloid-leukemia-nature-biotechnology.

2. Lan Wu et al.Trispecific antibodies enhance the therapeutic efficacy of tumor-directed Tcells through T cell receptor co-stimulation. Nature Cancer(2019).

3. CDE官網(wǎng)、各公司官網(wǎng).


來(lái)源:藥智頭條 ,作者不加糖

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