截至6月16日下午收盤，歌禮制藥股價(jià)已經(jīng)跌至1.92港元/股，相較于披露2022年業(yè)績(jī)之時(shí)還少了將近1港元，總市值更是跌到了20.87億港元，僅為剛上市時(shí)的四分之一。
終止派羅欣的推廣是合作方羅氏的策略調(diào)整，停止前景不佳的研發(fā)管線，減少營(yíng)收不利的上市產(chǎn)品推廣投入，這些都在情理之中。但回頭看，曾經(jīng)的歌禮，被業(yè)界稱為“中國(guó)本土丙肝第一家”，33個(gè)月開發(fā)出首款國(guó)產(chǎn)丙肝藥，上市半年就大賣7000萬元……如今的歌禮完全在意料之外。
事實(shí)上，歌禮問題就在于并沒有將一手好牌物盡其用，歸根結(jié)底，這是一個(gè)一步錯(cuò)，步步錯(cuò)的問題。從首款丙肝藥達(dá)諾瑞韋（戈諾衛(wèi)）國(guó)談失利開始，歌禮的發(fā)展節(jié)奏就已經(jīng)被打亂，當(dāng)丙肝藥再無想象空間，下一款產(chǎn)品卻遲遲沒有問世，已經(jīng)積累的市場(chǎng)準(zhǔn)入和生產(chǎn)能力無處釋放。面對(duì)如此境遇，歌禮該怎樣把故事繼續(xù)講下去？
歌禮創(chuàng)始人、董事會(huì)主席、首席執(zhí)行官吳勁梓在五年前就知道，歌禮需要盡快回答戈諾衛(wèi)的盈利規(guī)模到底有多大的問題。但他似乎低估了醫(yī)保談判對(duì)于一款丙肝藥的意義，這也是他行差踏錯(cuò)的第一步。
時(shí)間回到2019年11月28日，醫(yī)保談判結(jié)果公布，歌禮“戈諾衛(wèi)方案” 戈諾衛(wèi)聯(lián)合派羅欣方案和艾伯維的“3D方案”維建樂（奧比帕利片）聯(lián)合易奇瑞（達(dá)塞布韋鈉片）治療方案慘遭出局，默沙東的擇必達(dá)（艾爾巴韋格拉瑞韋），吉利德的丙通沙（索磷布韋維帕他韋）、夏帆寧（來迪派韋索磷布韋）以超過85%的降幅進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保乙類目錄，協(xié)議有效期為兩年?；仡櫘?dāng)時(shí)的談判情況，四家企業(yè)的四個(gè)治療方案同臺(tái)競(jìng)技醫(yī)保丙肝基因1b型藥物報(bào)銷，并且明確“競(jìng)爭(zhēng)性談判”方式，即：僅允許兩個(gè)全療程費(fèi)用最低的藥品進(jìn)入目錄，且承諾兩年內(nèi)不再納入新的同類藥品。
值得注意的是，基因1b型是我國(guó)丙肝最常見的亞型之一，涉及患者規(guī)模最大，臨床治愈率也最高。這也就意味著未來將是存量市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)，落選的兩個(gè)方案將失去市場(chǎng)準(zhǔn)入最大的優(yōu)勢(shì)，之后的兩年連進(jìn)院都將是難題。
有當(dāng)時(shí)參與談判的企業(yè)回憶，1家本土企業(yè)+3家外資企業(yè)“在現(xiàn)場(chǎng)直接測(cè)算報(bào)價(jià)，一片藥品的報(bào)價(jià)需要細(xì)化到小數(shù)點(diǎn)后兩位，在毫厘間，分勝負(fù)?！睂?duì)于外資企業(yè)來講，有本土企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的戰(zhàn)場(chǎng)，似乎只剩一個(gè)入選名額。
歌禮最后落選完全意料之外，作為唯一入圍談判的國(guó)產(chǎn)丙肝藥，戈諾衛(wèi)擁有絕對(duì)的價(jià)格優(yōu)勢(shì)。其上市初定價(jià)為238.07元/片，就已經(jīng)是進(jìn)口產(chǎn)品初始定價(jià)的三分之一。然而最終的結(jié)果是，兩個(gè)進(jìn)口方案進(jìn)入醫(yī)保目錄，歌禮在11月28日當(dāng)天股價(jià)暴跌25%。
其實(shí)回看歌禮從創(chuàng)立到戈諾衛(wèi)醫(yī)保談判失利，吳勁梓做出的大部分選擇都是可圈可點(diǎn)，敗就敗在國(guó)談的臨門一腳。
在丙肝領(lǐng)域，吉利德在2013年開發(fā)出了“吉一代”索非布韋，將治愈率提高到了90%。也是在同一年，吳勁梓在杭州創(chuàng)立歌禮制藥，確定丙肝藥作為第一個(gè)突破口。當(dāng)時(shí)吉利德還沒有登陸中國(guó)市場(chǎng)，丙肝藥領(lǐng)域一片空白，這個(gè)龐大丙肝患者規(guī)模的紅利在等待著第一位“淘金者”。
吳勁梓及其團(tuán)隊(duì)在2012年就已經(jīng)確定公司的研發(fā)模式。他曾在接受E藥經(jīng)理人融媒體采訪時(shí)表示，“我們的標(biāo)準(zhǔn)是看開發(fā)速度，在確定的疾病領(lǐng)域，哪種方式可以更快地讓患者得到所需的藥物，我們就采取哪種方式?！?/span>
因此，在2012年歌禮開始與羅氏就丙肝新藥ASC08合作展開洽談。一是因?yàn)椴捎肔icense-in的模式更快，二則是因?yàn)橹袊?guó)4000萬丙肝患者中，超過2300萬屬于基因1b型，ASC08在基因1b型療效更好，是更適合中國(guó)人的丙肝藥。2014年，歌禮又與美國(guó)生物制藥公司Presidio合作引入臨床Ⅱ期丙肝藥物ASC16。
吳勁梓希望將ASC08與ASC16打造成國(guó)產(chǎn)全口服免干擾素丙肝治療方案，并借此與跨國(guó)藥企在中國(guó)市場(chǎng)一決高下。為此，歌禮在2013年就開始了產(chǎn)業(yè)化基地選址工作，2014年落戶紹興濱海新城；2018年建成150人丙肝藥商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，覆蓋超過850家醫(yī)院，銷售團(tuán)隊(duì)成員多來自羅氏、BMS、GSK、諾華等MNC的中國(guó)公司。
ASC08就是之后的戈諾衛(wèi)，ASC16是后來的新力萊（拉維達(dá)韋），兩款藥物聯(lián)合組成了首個(gè)國(guó)產(chǎn)DAA全口服無干擾素治療方案。
不過歌禮還是慢了，戈諾衛(wèi)獲批的2018年，“吉三代”丙通沙也在國(guó)內(nèi)獲批，覆蓋基因1～6型慢性丙肝患者，口服一日一片，12周就可清除丙肝病。2019年醫(yī)保談判時(shí)，丙通沙也作為泛基因型治療方案進(jìn)入醫(yī)保目錄。
而2018年就提交上市申請(qǐng)的新力萊聯(lián)合戈諾衛(wèi)的全口服無干擾素治療方案一直到2020年7月才獲批用于基因1b型慢性乙肝患者，比吉利德晚了整整兩年，就連醫(yī)保窗口期都沒機(jī)會(huì)留住。
國(guó)談失利的“后遺癥”也很快顯現(xiàn)在歌禮的業(yè)績(jī)上，2020年上半年，總收入約3183萬元，同比下滑57.8%。
對(duì)于2019年國(guó)談的失利，歌禮曾在官方公告中解釋為“受方案中長(zhǎng)效干擾素的價(jià)格限制，談判沒有成功。”戈諾衛(wèi)聯(lián)用方案的長(zhǎng)效干擾素來自羅氏的派羅欣（聚乙二醇干擾素α-2a注射液），因此歌禮要在整體價(jià)格上考慮羅氏的利益。
但回到歌禮的業(yè)績(jī)，其中產(chǎn)品銷售額僅有106.2萬元，同比下滑98.1%，推廣服務(wù)收入3077.2萬元，推廣收入全部來自于羅氏的派羅欣。2020年下半年即使新力萊獲批，也并沒有使歌禮的丙肝藥收入回暖。2020年全年，歌禮的丙肝藥收入斷崖式下滑，從1.24億元下滑至2960萬元，一直到2022年，歌禮的丙肝藥收入僅有879.8萬元，派羅欣的推廣一直貢獻(xiàn)歌禮絕大部分收入。
歌禮在丙肝藥商業(yè)化上折戟，真的就一敗涂地了嗎？
其實(shí)不然，歌禮的臨床設(shè)計(jì)和商業(yè)化能力不容小覷。戈諾衛(wèi)針對(duì)NS3/4A靶點(diǎn)的三聯(lián)療法臨床方案對(duì)比吉利德索非布韋三聯(lián)療法的臨床數(shù)據(jù)，在療效和安全性不輸吉利德，尤其針對(duì)基因1b型丙肝患者，治愈率更是高達(dá)100%。戈諾衛(wèi)從臨床試驗(yàn)獲批到2018年6月新藥上市獲批僅耗時(shí)33個(gè)月。歌禮當(dāng)時(shí)還為戈諾衛(wèi)建立了150人的銷售團(tuán)隊(duì)，能覆蓋千家醫(yī)院，上市當(dāng)年即產(chǎn)生超過7000萬元銷售收入。更何況，歌禮已經(jīng)建成了1.7萬平米生產(chǎn)基地，產(chǎn)能可達(dá)上億片。目前，歌禮還擁有中國(guó)唯一通過生物等效性研究獲批上市的利托那韋口服片。
也就是說，即使丙肝藥商業(yè)化不利，歌禮已有的資源也可以成為優(yōu)勢(shì)。但歌禮似乎總是比市場(chǎng)節(jié)奏慢一步。
2022年年初，歌禮宣布已將利托那韋產(chǎn)能擴(kuò)至5.3億片，甚至布局了和輝瑞、默沙東口服新冠藥同靶點(diǎn)的研發(fā)管線，妄圖搭上新冠口服藥的“末班車”。但隨著臨床遲遲無進(jìn)展，2022年以來，歌禮先后與輝瑞、先聲藥業(yè)簽訂利托那韋供應(yīng)協(xié)議。利托那韋的供應(yīng)協(xié)議在2022年僅給歌禮帶來了482.6萬元的收入。
屋漏偏逢連夜雨。如今新冠疫情基本在全球宣告“結(jié)束”，歌禮的利托那韋供應(yīng)收入成為未知數(shù)，此前擴(kuò)增的產(chǎn)能如何消化也成了難題。
在商業(yè)化團(tuán)隊(duì)上，歌禮的2022年年報(bào)顯示已不足30人。
歸根結(jié)底，歌禮需要回答的問題是，除了丙肝藥還有什么？借助丙肝藥早早建立了商業(yè)化團(tuán)隊(duì)和生產(chǎn)基地，后續(xù)卻沒有產(chǎn)品能接續(xù)這些資源，而到了后續(xù)產(chǎn)品需要這些資源的時(shí)候，資源卻早已蒙灰。
如果按照歌禮成立初期的立項(xiàng)思路，即使丙肝藥商業(yè)化失利，后續(xù)乙肝、HIV、肝癌等產(chǎn)品也能實(shí)現(xiàn)接續(xù)，至少已有的資源，可以得到充分利用。
時(shí)間回到2015年，歌禮已經(jīng)與楊森、Presidio、Alnylam公司合作，建立了一條從先導(dǎo)藥物到臨床開發(fā)的產(chǎn)品線，包括4個(gè)臨床管線，涵蓋丙肝、艾滋病、肝癌多個(gè)適應(yīng)證領(lǐng)域。其中就包括如今終止研發(fā)的HIV蛋白酶抑制劑ASC09和小核酸藥物ASC06，當(dāng)時(shí)ASC09與戈諾衛(wèi)和新力萊同處在臨床Ⅱ期，ASC06為臨床Ⅰ期。
到了2018年戈諾衛(wèi)上市，新力萊沒有按照預(yù)期時(shí)間獲批，歌禮的隱患就已經(jīng)埋下。歌禮登陸港交所后所披露的中期業(yè)績(jī)中，ASC09僅僅完成了Ⅱa試驗(yàn)，預(yù)計(jì)到2020年才將在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)Ⅱb臨床。ASC06已經(jīng)完成Ⅰ期臨床，也是預(yù)計(jì)到2020年啟動(dòng)Ⅱ期臨床。
但到了2020年年報(bào)披露時(shí)，歌禮在研管線中仍然沒有一款產(chǎn)品超過Ⅱ期臨床。其中，ASC09仍沒有進(jìn)入Ⅱb臨床，歌禮的研發(fā)重點(diǎn)也轉(zhuǎn)向了與康寧杰瑞合作的PD-L1 ASC22（恩沃利單抗）治療慢性乙肝以及與Sagimet Biosciences合作的ASC40用于治療非酒精性肝炎（NASH）和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
迄今，歌禮除了丙肝藥，進(jìn)展最快的管線仍然在Ⅱ期。歸根結(jié)底，還是因?yàn)樘?，最終造成了ASC06的RNA干擾遞送技術(shù)成為早期技術(shù)已經(jīng)過時(shí)，與HIV融合抑制劑等替代品比較，ASC09也失去了競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
歌禮制藥研發(fā)管線 圖片來源：歌禮制藥官網(wǎng)
不過梳理來看，NASH、乙肝功能性治愈以及抗腫瘤等在研管線仍然看起來“很能打”，乙肝和NASH都是未被滿足臨床需求，規(guī)模龐大的適應(yīng)證，并在國(guó)內(nèi)外都沒有正式批準(zhǔn)的治療方案。《中國(guó)衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒》顯示，目前中國(guó)乙肝病攜帶人數(shù)高達(dá)8600萬人，其中2800萬是需要接受治療的慢性乙肝患者；而中國(guó)的NASH患者在2016年就有約3280萬人，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到4800萬人。
ASC22（KN035）是康寧杰瑞開發(fā)的全球首個(gè)可實(shí)現(xiàn)皮下注射給藥的PD-L1抗體藥物，歌禮在亞太肝臟研究協(xié)會(huì)2023年年會(huì)口頭報(bào)告顯示皮下注射其可以實(shí)現(xiàn)慢性乙肝功能性治愈。
ASC40是一款潛在同類首創(chuàng)口服、選擇性小分子FASH抑制劑，痤瘡適應(yīng)證的Ⅱ期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要及關(guān)鍵次要終點(diǎn)，預(yù)計(jì)2023年下半年開展Ⅲ期研究。ASC40還被開發(fā)用于腦膠質(zhì)瘤和NASH，治療NASH的Ⅱa期臨床試驗(yàn)中61%的患者顯示出具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的肝臟脂肪降低。
歌禮還有兩款自主研發(fā)的新藥THR-β激動(dòng)劑ASC41和FXR激動(dòng)劑ASC42。其中ASC41治療NASH已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅱ期，是國(guó)內(nèi)進(jìn)展最快的THR-β激動(dòng)劑，美國(guó)公司Madrigal開發(fā)的THR-β激動(dòng)劑resmetirom的Ⅲ期臨床達(dá)到了雙重主要終點(diǎn)，這給歌禮ASC41的后續(xù)進(jìn)展帶來極大的想象空間。
無論是乙肝功能性治愈還是NASH都是在布局全球無有效治療方案的適應(yīng)證，這對(duì)于歌禮來說是一場(chǎng)沒有退路的“豪賭”，賭贏了，歌禮觸底反彈，重回高峰；賭輸了，歌禮的故事或許將迎來悲壯結(jié)局。
不過，同樣的故事歌禮在2018年就已經(jīng)講過，最終產(chǎn)品接續(xù)的速度沒有跟上資源建立的速度，公司市值已不足五年前的三分之一。未來，關(guān)于乙肝、NASH以及抗腫瘤的故事將會(huì)如何講下去，歌禮能否觸底反彈，仍然需要時(shí)間來回答。
來源：E藥經(jīng)理人 ，作者CM10 公司E眼
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