美國Biotech的破產(chǎn)潮就像懸在中國醫(yī)藥投資人頭上的達(dá)摩克利斯之劍，他們擔(dān)心這一浪潮是否也將在中國發(fā)生，會以何種方式開始，并對自家的被投企業(yè)甚至自家機構(gòu)能不能穿越周期感到迷茫。這種擔(dān)憂來自，他們沒有經(jīng)歷過創(chuàng)新藥的周期，如果暴風(fēng)雨來臨，意味著可能要離開這個行業(yè)。本期我們將回顧美國Biotech這一輪破產(chǎn)潮下發(fā)生的故事，以及對于中國Biotech的啟示。近日，兩則IPO消息將大洋彼岸的醫(yī)藥人連接了起來。
一則是加拿大公司Acelyrin登陸納斯達(dá)克，這是自2021年以來最大的生物技術(shù)上市公司之一，市值5.4億美元；另一則是中國公司科倫博泰通過港交所聆訊即將上市，這是自2022年來首家單次遞交過聆訊的Biotech，估值超100億元。“大家都太需要好消息了！”兩公司被業(yè)內(nèi)冀望成為慘淡IPO終結(jié)的候選者。然而現(xiàn)實的殘酷不減，美國Biotech正在走向有史以來的“破產(chǎn)深淵”，“越來越多的公司正在破產(chǎn)或者等待破產(chǎn)”；而中國上市Biotech開始經(jīng)歷不明原因的暴跌，“-20%”攪動著醫(yī)藥人脆弱的情緒。據(jù)Bankruptcy Data統(tǒng)計，2019年美國生物制藥公司破產(chǎn)飆升至11家，占所有破產(chǎn)公司比例飆升至7.5%，此前的十年中這一數(shù)字維持在5%以下。到了2023年，見于媒體報道的破產(chǎn)案例幾乎每兩三周就有一家。好消息是，JP摩根認(rèn)為，投資者最糟糕的時期已經(jīng)過去，無論接下來是否經(jīng)濟衰退。行業(yè)更多的觀點也傾向于，第三季度會迎來反彈的機會。美國Biotech的破產(chǎn)潮就像懸在中國醫(yī)藥投資人頭上的達(dá)摩克利斯之劍，他們擔(dān)心這一浪潮是否也將在中國發(fā)生，會以何種方式開始，并對自家的被投企業(yè)甚至自家機構(gòu)能不能穿越周期感到迷茫。這種擔(dān)憂來自，他們沒有經(jīng)歷過創(chuàng)新藥的周期，如果暴風(fēng)雨來臨，意味著可能要離開這個行業(yè)。破產(chǎn)帶來的影響是不可逆的，對于大多數(shù)Biotech來說，日子雖然越過越緊張，從過去的緊鑼密鼓變成現(xiàn)在的降本增效，但是他們?nèi)匀粓允卦陉嚨亍１酒谖覀儗⒒仡欉@一周期下美國Biotech經(jīng)歷了什么，有什么被改變了，中國的Biotech是否要經(jīng)歷這一歷程？多位受訪者認(rèn)為，中國的biotech一定會經(jīng)歷這個類似的過程。整個行業(yè)并不會發(fā)生衰退，但個體公司一定會。有部分公司會進入僵尸狀態(tài)，融不到資也不想關(guān)門。直至幾年之后被投資者強制回購或清算（未上市公司），或者被退市，低價并購（已上市公司）。
越是貪婪，就越接近死亡。
在納斯達(dá)克，五年的時間足以用來檢驗一家公司，并使之從高潮走向死亡。2023年2月，明星公司Rubius宣布將進行清算和解散程序。五年前，Rubius還在蒸蒸日上，當(dāng)時人們根本不知道它很快就會崩潰。這家由著名投資機構(gòu)Flagship于2014年孵化的公司，在2018年上市時創(chuàng)造了當(dāng)時最大的IPO記錄。它一直專注于紅細(xì)胞治療產(chǎn)品（RCT）的開發(fā)，曾開發(fā)出多個RCT候選藥物，涉及癌癥、自身免疫性疾病、遺傳性代謝紊亂等領(lǐng)域。然而“科學(xué)不總是會把我們帶到我們所期望的方向，即便會，也不符合我們的時間表?！蔽迥旰驲ubius夢想破滅。由于其產(chǎn)品開發(fā)進展緩慢，直到2020年底才啟動了首個RCT候選藥物RTX-240在人體中的臨床試驗。Rubius可能是一個值得警惕的故事，它的特點是在缺乏收入和重要臨床數(shù)據(jù)的早期階段上市。無獨有偶，數(shù)字療法先驅(qū)Pear在2021年底登陸納斯達(dá)克時還是風(fēng)光無限好，估值百億、被超額認(rèn)購等諸多光環(huán)加持，僅僅一年多時間，轟然倒塌走向破產(chǎn)。同樣在破產(chǎn)名單里的“先驅(qū)”們還有Codiak們。更多的公司甚至沒有走進B輪就終止運營了，F(xiàn)lame Biosciences、Escape Bio、Coda biotheraptics……名單很長。Seeker和Summation Bio是最近夢想破碎的Biotech中的代表——不是被“卷死”而是苦于沒有臨床數(shù)據(jù)，融資困難?！案镜炔坏酵顿Y”。在一個要求苛刻的市場中，見證一個才華橫溢的團隊獨立將新藥推向市場越來越有難度。Summation喊冤，“科學(xué)是難以捉摸的，盡管已經(jīng)盡了最大努力而且沒有出現(xiàn)錯誤的執(zhí)行?！北M管有一名員工表示Summation在這輪融資中籌集了6000萬美元，但情況仍然無法克服。這是一家致力于研究非病毒載體的基因療法Biotech，疾病領(lǐng)域主要覆蓋中樞神經(jīng)系統(tǒng)和溶酶體疾病以及肝臟、眼科、肌肉等。誕生在，近幾年AAV（腺相關(guān)病毒）為載體的基因療法的困頓時期。值得關(guān)注的是，這一系列早期Biotech關(guān)閉的背后，不乏有Third Rock 、5AM、Flagship等風(fēng)險投資公司的孵化。實際上，早在2019年危險已經(jīng)悄悄潛伏?！叭绻麤]有疫情，生物技術(shù)的這一次下行或許早就開始了?！?InScienceWeTrust BioAdvisory創(chuàng)始合伙人唐鈞提到，他曾經(jīng)是華爾街的賣方分析師現(xiàn)在專注于中美跨境BD交易以及VC投資。在疫情到來的前夕，2019年的前11個月里，有11家生物制藥公司宣布了破產(chǎn)，而過去十年中每年僅有4家。當(dāng)時有業(yè)內(nèi)專家在接受媒體采訪時稱，“現(xiàn)在出現(xiàn)了一個轉(zhuǎn)折點，破產(chǎn)數(shù)字的增長預(yù)示著將有更多公司跌至為零，尤其行業(yè)面臨越來越大的法律和政治的阻力。”他還表示，經(jīng)過長達(dá)10年的蓬勃發(fā)展，新上市的生物技術(shù)公司可能難以承受市場的壓力，尤其是處于早期階段的平臺性公司。
“市場比之前任何時候都更加無情，當(dāng)他們再次犯錯時，不會像過去那樣被給予第二次機會了”。前述投資人表示，這可能是導(dǎo)致破產(chǎn)率上升的一個因素，“以往在我們行業(yè)中，你真的看不到很多絕對失敗的人”。
整個市場的趨勢也發(fā)生了轉(zhuǎn)變。在二級市場，相較于標(biāo)普500指數(shù)持續(xù)的上漲，代表生物技術(shù)指數(shù)的S&P Biotechnology指數(shù)經(jīng)歷了由漲入跌的過程，至今仍處于“水深火熱”狀態(tài)。
IPO市場則是發(fā)行數(shù)量驟降，2022年僅有19家，低于過去十年的平均水平（30家）。以及現(xiàn)在的發(fā)行“堵塞”。多位受訪者透露了一個這樣的信息，很多公司正排著隊準(zhǔn)備在秋季上市。納斯達(dá)克交易所統(tǒng)計的數(shù)據(jù)是，目前約有50-55家生物制藥公司在等待IPO。
值得關(guān)注的是，市場越接近波谷期，越是聰明投資者進行收割的契機。盡管有很多公司走近破產(chǎn)邊緣，但仍有些公司被競相搶購。
昆斯治療(Quince Therapeutics)是個例子。在一位投資者披露其持有9.98% 的股份幾天后，昆斯治療采取了“毒丸”計劃，意在阻止投資者從公開市場積累股票，以防被惡意收購。
毒丸計劃在美國的使用相當(dāng)普遍。當(dāng)上市公司面臨收購?fù){時，其董事會啟動“股東權(quán)利計劃”，通過股本結(jié)構(gòu)重組，降低收購方的持股比例或表決權(quán)比例，或增加收購成本以減低公司對收購方的吸引力，達(dá)到反收購的效果。
不過唐鈞并不十分樂觀，他認(rèn)為現(xiàn)在是否已經(jīng)是底部還很難說，受諸多因素影響，比如宏觀上的政治因素和微觀上的經(jīng)濟衰退因素等等，“可能還得有段時間的調(diào)整”。
在2019年之前，生物技術(shù)公司其實已經(jīng)經(jīng)歷了長達(dá)近十年的繁榮時期。
那十年中，在納斯達(dá)克上市的中小型生物技術(shù)公司的數(shù)量翻了一番，同時平均而言，這些上市Biotech的市值更高，募集的資本也更多。華爾街知名投行杰富瑞發(fā)現(xiàn)，從2010年至今，這些公司的市值翻了一番，研發(fā)預(yù)算翻了三倍，現(xiàn)金消耗率翻了四倍。從數(shù)據(jù)來看，市值2億美元到50億美元的Biotech，他們每年的燒錢水平已經(jīng)從2000萬美元增加到8000萬美元。杰富瑞分析師易邁克將其歸因于自由流動的資本、更多的平臺公司以及腫瘤領(lǐng)域的市場競爭。2018年~2019年時，生物技術(shù)行業(yè)融資規(guī)模達(dá)到了前所未有的高潮。杰富瑞統(tǒng)計，期間有100家完成了IPO，270家公司完成了上市后的再融資，籌集了數(shù)百億美元的現(xiàn)金。比如，Moderna、Rubius、BioNTech等早期平臺公司，這一時期在缺乏利潤和重要臨床數(shù)據(jù)的情況下以數(shù)十億美元的估值完成上市。如今來看，只有少數(shù)的“寵兒”留下，更多的公司走向令人唏噓的結(jié)局。原本市場在2019年之后就應(yīng)該急轉(zhuǎn)直下，但新冠大流行推遲了這一進程。2020年和2021年更是進入了極度不理性的瘋狂時代，瘋狂到“你只需要一個郵政編碼和一個想法就能獲得資金。”這兩年被認(rèn)為是天賜的兩年。根據(jù)Evaluate Pharma統(tǒng)計的IPO發(fā)行數(shù)據(jù)，2020年有76家，2021年有98家通過IPO登陸二級市場。正常來說，一個更健康的IPO市場每年只需要約30家公司上市。而過去10年納斯達(dá)克交易所的平均IPO數(shù)量約為25~30家。期間一種叫SPAC（特殊目的收購公司）的交易模式開始在生物技術(shù)行業(yè)流行起來，據(jù)統(tǒng)計這兩年間通過SPAC交易上市的公司就有18家，其中不乏有EQRx這樣主打商業(yè)模式創(chuàng)新的公司，而他們后面多是RTW、RA Capital、Deerfield Capital等新銳資本的身影。連國內(nèi)康橋資本、弘毅資本都發(fā)起設(shè)立了專門面向醫(yī)療的SPAC。不過隨之而來的是，這近200家新上市的Biotech有許多股價都跌破了發(fā)行價。“這兩年納斯達(dá)克交易所上市了很多不該上市的公司，行業(yè)必須要去消化這些剛剛IPO的公司，這個消化的過程必然是慘烈的。”唐鈞表示，迅速膨脹的IPO規(guī)模與每年獲批上市的新藥數(shù)量并不匹配，泡沫就浮現(xiàn)了。他還列舉了一組數(shù)據(jù)來支撐其觀點。從 2010-2019年的十年中，每年新分子實體（NME）和生物許可申請（BLA）FDA批準(zhǔn)的 中位數(shù)為40個 ，2010年最低為21個 ，2018年最高為59個。強壓之下泡沫終究會破?！拔覀儾恍枰粋€強勁的IPO市場，我們不需要2020年或2021年。”全球知名律所古德溫(Goodwin)生命科學(xué)業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人米切爾·布魯姆表示，“我們更需要一個良好的市場，強大的公司能夠上市，交易變得更良好、更成熟，更先進。”
多位受訪者在總結(jié)美國這波生物技術(shù)浪潮的底層原因時，將其歸結(jié)為正常的周期下行所致，任何產(chǎn)業(yè)都存在周期，尤其生物技術(shù)是對宏觀經(jīng)濟最敏感的行業(yè)。“Biotech是最容易出泡沫的。”
而且在疫情期間，政府、投資者和風(fēng)險資本紛紛大舉投資生物科技領(lǐng)域，尋求抗擊新冠的解決方案。浩悅資本創(chuàng)始管理合伙人兼首席運營官丁亞猛表示，這導(dǎo)致了一段時間內(nèi)生物科技公司估值的迅速上漲。很多投資機構(gòu)迅速將原本和疫情關(guān)系不大，甚至“早熟”的公司推向IPO，進一步推高了估值水平。總體來說，這是美國創(chuàng)新藥又一次“去偽存真”的歷程、產(chǎn)業(yè)升級的過程。時間是檢驗Biotech價值的最好標(biāo)準(zhǔn)。去年8月，中信建投醫(yī)藥對2004-2018年間通過納斯達(dá)克IPO上市的424家Biotech/Biopharma公司進行分析發(fā)現(xiàn)，僅有225家企業(yè)仍然存續(xù)，占比53.1%；另外接近半數(shù)的企業(yè)“消失”了，其中有約41.3%（175家）被收購/合并。存續(xù)企業(yè)中，有84家市值小于1億美元，占比37.3%；僅有9家市值超過50億美元，占比4%。值得關(guān)注的是，時間越長企業(yè)存續(xù)率越低，這424家公司中，2005年和2008年上市的企業(yè)幾乎沒有存續(xù)。存續(xù)的并且成為Biopharma的公司更是寥寥，僅有如Alnylam這般在小核酸領(lǐng)域的絕對王者。往后，2009年至今美國生物技術(shù)前后經(jīng)歷了三個方向的浪潮：ADC進入規(guī)模商業(yè)化時代、抗體藥進入雙抗時代、基因細(xì)胞治療浪潮掀起。沉淀并且完成蛻變的只有Moderna（2018年IPO）和BioNTech（2019年IPO）兩家榮獲“天機”的mRNA企業(yè)，以及有重磅產(chǎn)品的Argenx（2017年 IPO）。不過相對Alnylam來說，這幾家“新生代”時間仍然較短并不能下定論。
所謂甲之蜜糖，乙之砒霜。之于剛剛成長起來的中國生物技術(shù)行業(yè)，這十年卻是一場摸著石頭過河的艱難的成長歷程，前路正迷茫。
“過去十年是極其不正常的十年。這十年中，資本與生物技術(shù)公司都被‘寵’壞了，因為資本從來沒有這么便宜過?！碧柒x直言。他更擔(dān)心，誕生在這樣一個浮躁環(huán)境中的中國創(chuàng)新藥，基礎(chǔ)薄弱，經(jīng)不起錘煉。一級市場往往傾向于能夠快速IPO的公司，這與一個能夠創(chuàng)造巨大臨床價值Biotech公司的商業(yè)計劃相矛盾，“生物技術(shù)是真正能詮釋時間價值的賽道，這一特性也賦能了投資的高門檻”。現(xiàn)實是，“我們把不正常的時代當(dāng)成了正常時代，不少人還幻想在不久的將來資本市場會重回幾年前的 ‘正常狀態(tài)’”，唐鈞覺得不太理性的情況正在發(fā)生。在這種情況下，瘋狂采摘低垂果實的事情出現(xiàn)了——數(shù)以百計的PD-1排隊、HER2 ADC為打敗DS8201卷出了新高度……而當(dāng)資本的閘門關(guān)上，政策的堤口提高，行業(yè)開始出現(xiàn)慘烈的“踩踏”現(xiàn)象：企業(yè)為了自救不得不砍掉同質(zhì)化大三期臨床，資本落荒而逃，二級市場“-20%”的下跌歷歷在目。尤其當(dāng)首個PD-1被中國藥監(jiān)局拒批時，很多業(yè)內(nèi)人士擔(dān)心“這是否是從監(jiān)管端發(fā)出來的信號，中國生物技術(shù)公司就此走向類似美國‘破產(chǎn)潮’的階段?！?/span>唐鈞認(rèn)為，中國的創(chuàng)新藥企必須經(jīng)歷鳳凰涅槃的過程，將人才的資源、資金的資源、臨床的資源等等生產(chǎn)要素配置到合適的企業(yè)，才可能完成新階段的跨越。“中國的biotech必然會經(jīng)歷類似的過程。整個行業(yè)并不會發(fā)生衰退，但個體公司一定會，甚至是符合一類篩選標(biāo)準(zhǔn)的公司?！?/span>丁亞猛列舉著個體公司走向衰亡的形式，大體會陷入融資困難——產(chǎn)品開發(fā)進度不達(dá)預(yù)期——無法向潛在投資者交出滿意答卷——融資更困難的死循環(huán)。這些公司一部分會進入僵尸狀態(tài)，融不到資也不想關(guān)門。直至幾年之后被投資者強制回購或清算（未上市公司），或者被退市/低價并購（已上市公司）。在此期間，會經(jīng)歷股票大跌，大規(guī)模裁員等情況。中國的Biotech或許已經(jīng)進入其中了。2022年以來砍管線、裁員已經(jīng)是常態(tài)化操作，更為嚴(yán)重的關(guān)廠也三三兩兩地發(fā)生過，以及CXO和Biotech的雙向互轉(zhuǎn)。今年來這些曾經(jīng)秘而不宣的事情陸續(xù)被曝光，比如藥明生基上海臨港工廠的調(diào)整、老牌CRO保諾桑迪亞裁員……恰恰給人一種駭浪將至的壓迫感。在丁亞猛看來，那些產(chǎn)品缺乏創(chuàng)新，開發(fā)進度嚴(yán)重滯后，銷售業(yè)績嚴(yán)重不達(dá)預(yù)期或者與事先吹出的“泡泡”相距甚遠(yuǎn)的公司，必然將走向衰亡之路。因為biotech產(chǎn)品開發(fā)時間過長，在產(chǎn)品進入開發(fā)階段時也許還有“創(chuàng)新性”這塊遮羞布；但開發(fā)過程中若執(zhí)行力不強，或者遇到意外的困難，導(dǎo)致進度落后，即使原本創(chuàng)新性足夠的產(chǎn)品后來也會被越來越多的競爭對手趕上。還有一類公司為了差異化而差異化，設(shè)計出的產(chǎn)品更多是“作用機制的不同”，而不是“療效和安全性的優(yōu)異”，最終臨床并不會買單，導(dǎo)致商業(yè)化失敗?！胺线@兩類標(biāo)準(zhǔn)的公司，在美國和中國都有不少?！?/span>有不愿具名的投資人給了一個驚悚的數(shù)字，“可能有80%的企業(yè)都該死”。這種“消亡”可能會越來越快地到來。之前經(jīng)常是一級市場割二級市場的韭菜，這幾年來一二級市場倒掛相當(dāng)嚴(yán)重，一級市場要想喝口湯也很難?，F(xiàn)在，一二級市場的投資人已經(jīng)達(dá)成了共識：快速淘汰“該死”公司，將資源還給市場。在生物科技行業(yè)中，從創(chuàng)立階段開始，經(jīng)過幾輪融資，甚至在IPO之后，總會有一定比例的公司無法從一個階段過渡到下一個階段?！斑@本身就是個適者生存的游戲。”“公司的IPO只是起點而不是終點，一級和二級市場本來就不應(yīng)該有這么截然的分界線?！倍喢吞嵝眩患壓投壥袌鐾顿Y人各自承擔(dān)的篩選標(biāo)準(zhǔn)和責(zé)任并不全然相同。一級市場的篩選責(zé)任是將資源優(yōu)化配置給技術(shù)平臺擁有真正創(chuàng)新性的企業(yè)，產(chǎn)品立項潛在的將會滿足真正未滿足臨床需求的企業(yè)，創(chuàng)始團隊具有很強的創(chuàng)業(yè)決心和藥物開發(fā)經(jīng)驗的企業(yè)。而二級市場的篩選責(zé)任是將資源優(yōu)化配置給產(chǎn)品數(shù)據(jù)已經(jīng)相對清晰，甚至體現(xiàn)出強烈的成長性的銷售業(yè)績的Biotech。在現(xiàn)有的18A和科創(chuàng)板上市標(biāo)準(zhǔn)下，已經(jīng)IPO的Biotech，其產(chǎn)品必須具有以上的二者特點其中一個，甚至二者兼具。如果在一級市場的篩選已經(jīng)完成后，二級市場的以上要求沒有達(dá)到，應(yīng)該說一級的篩選是不成功的。但現(xiàn)實情況中，常常是在一級和二級的選擇時間點之間的空檔，也就是優(yōu)秀的團隊以創(chuàng)新的技術(shù)平臺，聚焦了真實的臨床需求，但由于Biotech本身的高度不確定性，也有可能最后沒能做出具有優(yōu)異數(shù)據(jù)的產(chǎn)品，導(dǎo)致產(chǎn)品無法上市或者銷售不理想?！耙患壓投壥袌龅暮Y選機制都有不完美之處，但最后都會由二級市場的投資者承擔(dān)其結(jié)果?！?/span>當(dāng)資本走向完全市場化的過程，Biotech更要對“有所為，有所不為”有清晰認(rèn)知。周期下行帶來的不應(yīng)只有痛苦，更要有成長。首先明確長周期行業(yè)要有更長的前瞻性預(yù)見性，其次是有前瞻性預(yù)見性也要有執(zhí)行力。“如果立項的時候還處在世界領(lǐng)先，但1期做了3年，2期做了3年還沒做完。再做下去也意義不大了。科技行業(yè)已經(jīng)完成了從大魚吃小魚過渡到快魚吃慢魚的轉(zhuǎn)變，Biotech也理應(yīng)如此?！倍喢驼f。三是對自身和對行業(yè)要有恰如其分的清醒認(rèn)識。所謂“監(jiān)管意義上的創(chuàng)新藥”和“滿足真正臨床剛需的科學(xué)意義上的創(chuàng)新藥”是兩回事。過往5年有太多的前者自認(rèn)為是后者。而前者勢必被淘汰，后者會被留下。
來源：E藥經(jīng)理人 ，作者彡氜
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