既能降糖又能減肥,另外還有諸多潛在大適應(yīng)癥的探索空間,GLP-1絕對(duì)是當(dāng)今新藥開發(fā)的最熱領(lǐng)域之一。
禮來、諾和諾德、輝瑞、安進(jìn)等海外大藥企,以及恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、華東醫(yī)藥、豪森藥業(yè)等國(guó)內(nèi)眾多選手,都在這一領(lǐng)域積極布局。
但盛世之下,暗流涌動(dòng)。
最近EMA的一封安全信號(hào)警告信,提示了GLP-1類可能存在的安全隱憂:該類藥物或與甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)。
GLP-1類藥物與甲狀腺癌之間的瓜葛由來已經(jīng)。
司美格魯肽在臨床前期試驗(yàn)中,就出現(xiàn)了導(dǎo)致嚙齒動(dòng)物甲狀腺C細(xì)胞腫瘤發(fā)病率增加的情況。也正是因?yàn)檫@一bug,F(xiàn)DA給司美格魯肽打上了“黑框警告”。
不過,GLP-1類藥物導(dǎo)致人類患甲狀腺癌可能性增加并沒有實(shí)錘。從司美格魯肽如今的表現(xiàn)來看,“黑框警告”也并未給其銷售帶來太大影響。
此次EMA的警告信也大抵如此。在沒有新的致癌證據(jù)出現(xiàn)之前,GLP-1賽道的前景都未必會(huì)出現(xiàn)變故。
實(shí)際上,對(duì)于更多的選手而言,最大的挑戰(zhàn)不是尚未確證的致癌問題,而是競(jìng)爭(zhēng)問題。海外大藥企GLP-1藥物的減重效果越做越好,后來者的挑戰(zhàn)也越來越大。
特殊、極端的環(huán)境會(huì)孕育特殊的企業(yè),但它們享受到更大紅利的同時(shí),也必然要承受更多的制約。
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突如其來的黑天鵝
在GLP-1類藥物加速向前之時(shí),黑天鵝不期而至。
6月22日,據(jù)路透社報(bào)道,歐洲藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)(PRAC)發(fā)出了一封安全信號(hào)警告信,信中提到十種藥物具有潛在的安全問題。
其中包括,Moderna和輝瑞的新冠疫苗可能會(huì)帶來自身免疫性皮膚病天皰瘡和類天皰瘡問題;依諾肝素可能會(huì)帶來血管角質(zhì)瘤的問題。
不過,最受關(guān)注的還是GLP-1類藥物的潛在安全問題。EMA表示,GLP-1類藥物可能導(dǎo)致患甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)升高,要求禮來、阿斯利康、賽諾菲必須在7月26日之前提供GLP-1類藥物補(bǔ)充信息。
值得一提的是,受到EMA警告的GLP-1類似藥物,既包括艾塞那肽、德谷胰胰島素等老藥,也包括索馬魯肽、司美格魯肽等明星藥物。
看到這里,你或許也有這樣一個(gè)疑問,這些GLP-1類藥物中歷史最久的已獲批超過十年,如今為何EMA卻突然對(duì)其發(fā)出安全警告?
EMA對(duì)于GLP-1類藥物的安全性擔(dān)憂,源于去年發(fā)表的一項(xiàng)臨床研究。2022年11月10日,《糖尿病護(hù)理》雜志上刊登了一篇名為《GLP-1受體激動(dòng)劑與甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)》的研究。
研究人員對(duì)2006年至2018年期間接受二線治療的2型糖尿病患者進(jìn)行了研究。在排除有癌癥病史的人后,研究人員分析了2572名甲狀腺癌患者和45184名未患甲狀腺癌患者的數(shù)據(jù)。
結(jié)果顯示,與不使用者GLP-1類藥物的患者相比,使用 GLP-1類藥物1-3年或超過3年的患者高甲狀腺癌發(fā)生率更高。
鑒于這一臨床結(jié)果,EMA對(duì)于GLP-1類藥物的安全問題產(chǎn)生了懷疑。這也引發(fā)了部分投資者的恐慌,諾和諾德在哥本哈根市場(chǎng)的股價(jià)一度下跌2%。
這也不意外,畢竟GLP-1類藥物在減肥藥領(lǐng)域擁有巨大的想象空間。但倘若其真的有導(dǎo)致甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn),那么GLP-1類藥物的狂奔或許就要被迫減速了。
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尚未被證明的致癌風(fēng)險(xiǎn)
那么,GLP-1類藥物真的有引發(fā)甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)嗎?從理論上來看,GLP-1類藥物的確有可能誘導(dǎo)甲狀腺癌的發(fā)生。
體外研究顯示,GLP-1受體激活會(huì)刺激胰島素基因轉(zhuǎn)錄同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡,甚至刺激細(xì)胞生長(zhǎng)。當(dāng)其長(zhǎng)期用于治療2型糖尿病時(shí),GLP-1 受體途徑的調(diào)節(jié)能恢復(fù)功能性β細(xì)胞群的作用,為糖尿病的治療發(fā)揮作用。
但同時(shí),GLP-1類藥物能促進(jìn)細(xì)胞增殖、增強(qiáng)多種組織中的細(xì)胞存活率,因此,理論上其也可能會(huì)誘導(dǎo)癌前病變的增殖。
在部分臨床前試驗(yàn)中,也的確觀察到了用GLP-1類似物治療嚙齒動(dòng)物,導(dǎo)致其甲狀腺C細(xì)胞腫瘤發(fā)病率增加的情況。
例如,在司美格魯肽的臨床前試驗(yàn)中,就出現(xiàn)了小鼠甲狀腺C細(xì)胞腫瘤發(fā)病率增加的情況?;蛟S,這并非偶然事件。
發(fā)表在醫(yī)學(xué)頂級(jí)期刊《柳葉刀》上的一項(xiàng)研究也表明,長(zhǎng)期服用利拉魯肽長(zhǎng)達(dá)104周的大鼠小鼠,會(huì)以劑量依賴性方式導(dǎo)致甲狀腺C細(xì)胞增生和C細(xì)胞腫瘤形成。
不過,在針對(duì)猴子的臨床試驗(yàn)中情況則不同,即便將GLP-1激動(dòng)劑利拉魯肽的用藥劑量定為人類最大劑量的60倍,猴子也并未出現(xiàn)癌細(xì)胞增殖的情況。
這或許是因?yàn)?,甲狀腺C細(xì)胞上的GLP-1受體表達(dá)具有物種特異性,所以在嚙齒動(dòng)物中觀察到的致癌現(xiàn)象可能與人類無關(guān)。并且,大鼠發(fā)生自發(fā)性C細(xì)胞病變的頻率很高,而人類 C 細(xì)胞瘤形成極為罕見。
此外,在GLP-1類藥物上市十幾年的時(shí)間里,大型臨床試驗(yàn)項(xiàng)目和上市后監(jiān)測(cè)中收集的安全性數(shù)據(jù),也都沒有發(fā)現(xiàn)司美格魯肽或利拉魯肽與甲狀腺癌的發(fā)生存在因果關(guān)系。
總的來說,目前還沒有“實(shí)錘”表明GLP-1類藥物和甲狀腺癌的發(fā)生有確切關(guān)系。
即便如此,為了保險(xiǎn)起見,F(xiàn)DA還是給予了司美格魯肽“黑框警告”,禁止其用于有甲狀腺髓樣癌個(gè)人史或家族史的患者或患有多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型的患者。
不過,這一黑框警告早在2021年司美格魯肽獲批治療減重時(shí)就已經(jīng)存在,而在期間司美格魯肽的銷量并未受到影響,2022年其收入達(dá)到109億美元,同比增長(zhǎng)78%。
回到這次EMA的警告來說,這也僅是歐盟監(jiān)測(cè)藥物潛在不良事件的一種方式,并不意味著GLP-1類藥物與甲狀腺癌的發(fā)生有任何關(guān)系。
所以,在新的有力證據(jù)出現(xiàn)前,GLP-1的前景并不會(huì)因此出現(xiàn)變化。
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真正的嚴(yán)峻考驗(yàn)
對(duì)于布局GLP-1類藥物的藥企來說,與其擔(dān)心尚未被證明的致癌風(fēng)險(xiǎn),更需要擔(dān)心的是,在激烈的競(jìng)爭(zhēng)中,如何做出減重效果更優(yōu)的GLP-1類藥物。
如今,GLP-1藥物研發(fā)已然是一片紅海。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),目前全球約有180余種GLP-1藥物在研。
想要在眾多的玩家中脫穎而出,藥物的效果絕對(duì)是最有力的競(jìng)爭(zhēng)武器。這并不容易。眼下,海外大藥企正在將GLP-1類藥物減重效果的天花板不斷刷新。
在最近的美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)第83屆大會(huì)上,勃林格殷格翰/Zealand公布了GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Survodutide治療超重/肥胖患者的二期臨床數(shù)據(jù)。
結(jié)果顯示,患者經(jīng)過20周劑量爬坡和26周維持治療后,4.8mg劑量組治療46周后減重近19%。
禮來同樣也在會(huì)議上公布了口服GLP-1受體激動(dòng)劑orforglipron,用于治療肥胖的最新II期數(shù)據(jù):
結(jié)果顯示在36周時(shí)45mg劑量組患者體重最多下降14.7%。另一款GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑替西帕肽,其在15mg的劑量下減重達(dá)到15.7%。
此外,禮來已啟動(dòng)GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑Retatrutide的三期臨床。對(duì)于在這款藥物的未來,禮來預(yù)期最高劑量可以減重22-24%。
這些海外選手展示出的超強(qiáng)實(shí)力,已經(jīng)將GLP-1類藥物的競(jìng)爭(zhēng)帶到了一個(gè)新的高度。
可以說,在GLP-1類藥物的療效之戰(zhàn)中,達(dá)到15%是進(jìn)入混戰(zhàn)的基本競(jìng)爭(zhēng)門檻。而倘若療效達(dá)不到這一標(biāo)準(zhǔn),在GLP-1的競(jìng)賽中怕是很難獲得太大的想象空間。
回到國(guó)內(nèi)來說,雖然圍繞著GLP-1類藥物布局的藥企數(shù)量并不少。據(jù)中信證券數(shù)據(jù),截至今年4月初,國(guó)內(nèi)處于臨床階段GLP-1類藥物共有30款,但大部分國(guó)內(nèi)玩家的GLP-1藥物都是單靶點(diǎn)。
針對(duì)GLP-1R、GIPR、GCGR等臨床表現(xiàn)更優(yōu)的雙重/三重激動(dòng)劑涉獵玩家,僅有信達(dá)生物、博瑞生物、東陽(yáng)光藥、豪森藥業(yè)、鴻運(yùn)華寧等幾個(gè)選手。
并且,從進(jìn)度上來看,除了信達(dá)生物/禮來的藥品處于三期臨床階段外,其他玩家的藥品仍處于早期臨床階段。
在這種情況下,國(guó)內(nèi)的跟隨者們面臨的未來相當(dāng)殘酷。未來能夠避免被淘汰命運(yùn)的,注定只是那些me better乃至BIC藥物。
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