CD20靶點(diǎn)升級賽,百億美金市場的新機(jī)遇

技術(shù)大航海時(shí)代,老靶點(diǎn)、新機(jī)遇成常態(tài),CD20靶點(diǎn)就是如此。


締造全球第一款治療腫瘤的單抗靶點(diǎn),CD20堪稱傳奇,羅氏的利妥昔在該領(lǐng)域曾創(chuàng)下年收入70億美金的紀(jì)錄。


如今,利妥昔已老,但CD20的新故事還在繼續(xù)。以羅氏為首的藥企們,對CD20靶點(diǎn)發(fā)起了一場升級戰(zhàn),使得該領(lǐng)域進(jìn)入CD3/CD20雙抗之爭。


過去一年,羅氏、艾伯維一共三款CD3/CD20雙抗上市,預(yù)示著大戰(zhàn)的開始。但競爭還未結(jié)束,后續(xù)包括再生元、諾誠健華等國內(nèi)外藥企,也將加入戰(zhàn)場。


那么,CD20靶點(diǎn)的新故事,主角將會(huì)是誰呢?


/ 01 /

CD20靶點(diǎn)的升級賽


從利妥昔開始,為了達(dá)到更好的效果,CD20靶點(diǎn)的升級賽從未停止,單抗就經(jīng)過了3代更迭。不過,利妥昔依然是當(dāng)之無愧的王者。因?yàn)?,第二代和第三代產(chǎn)品,都沒有真正打敗利妥昔。


但在創(chuàng)新技術(shù)不斷出現(xiàn)的情況下,超越者終于出現(xiàn)了。2022年6月8日,羅氏的CD3/CD20雙抗Mosunetuzumab在歐洲獲批上市,CD20靶點(diǎn)之爭正式進(jìn)入雙抗時(shí)代。


與單抗相比,雙抗是一個(gè)全新機(jī)制的升級。CD20單抗通過補(bǔ)體與抗體依賴性細(xì)胞毒性殺傷目標(biāo)細(xì)胞,而雙抗則是通過牽引T細(xì)胞的方式進(jìn)行打擊。


Mosunetuzumab的作用機(jī)制,是B細(xì)胞表面的CD20和T細(xì)胞表面的CD3。簡單理解,就是一只手抓住T細(xì)胞,另一只手將腫瘤細(xì)胞抓到T細(xì)胞面前,使T細(xì)胞定向殺傷腫瘤細(xì)胞。


因?yàn)檠褐泻胸S富的T細(xì)胞,并且還可以輕松接觸“致病”的腫瘤細(xì)胞,兩者結(jié)合,強(qiáng)效殺敵。這也是CD3/CD20雙抗在血液瘤中擁有較好效果的原因。


臨床數(shù)據(jù)顯示,Mosunetuzumab治療至少接受過兩種全身治療的復(fù)發(fā)或難治性(R/R)濾泡性淋巴瘤(FL)患者,客觀緩解率(ORR)高達(dá)80%,其中60%達(dá)到完全緩解。


效果到底有多好呢?可以對比利妥昔單抗在同適應(yīng)癥的結(jié)果。如下圖所示,Mosunetuzumab的客觀緩解率是利妥昔的1.6倍,而治療更具深度的指標(biāo)完全緩解率則是后者的7倍。



總的來說,Mosunetuzumab表現(xiàn)出了更有深度和更持久的緩解。憑借優(yōu)秀的臨床表現(xiàn),Mosunetuzumab迅速獲得了認(rèn)可。去年12月23日,F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Mosunetuzumab的上市,用于治療經(jīng)過兩線或更多線全身治療后的R/R FL成年患者。


/ 02 /

開始角逐的大擂臺(tái)


不過,在羅氏領(lǐng)銜CD20靶點(diǎn)的升級賽的同時(shí),競爭對手也在加速進(jìn)入市場。


今年5月,艾伯維的CD3/CD20單抗Epkinly,獲得FDA的加速審批,成為首款用于治療DLBCL(彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤)患者的雙抗,與Mosunetuzumab形成了錯(cuò)位爭鋒的姿態(tài)。


不過,從適應(yīng)癥人數(shù)來看,相比于Mosunetuzumab,Epkinly機(jī)遇更大。如下圖所示,Epkinly的DLBCL,是淋巴瘤適應(yīng)癥最大的群體。


640 - 2023-07-11T110911.680.png


但很顯然,巨大的市場并不會(huì)被艾伯維獨(dú)享。6月15日,羅氏的第二款CD3/CD20雙抗Columvi,獲得FDA批準(zhǔn)上市,用于治療經(jīng)過二線或多線的系統(tǒng)治療的R/R DLBCL,或由濾泡性淋巴瘤引起的大B細(xì)胞性淋巴瘤(LBCL)成年患者。


與Mosunetuzumab相比,羅氏對Columvi進(jìn)行了一番優(yōu)化,設(shè)計(jì)為非對稱型結(jié)構(gòu),F(xiàn)ab區(qū)與CD20二價(jià)結(jié)合,與CD3單價(jià)結(jié)合。


640 - 2023-07-11T110934.041.png


這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使得Columvi對CD20的結(jié)合活性更高,在效應(yīng)細(xì)胞與靶細(xì)胞比例較低情況下也能有效殺傷B細(xì)胞。同時(shí),位于內(nèi)部CD3的結(jié)合位點(diǎn),與T細(xì)胞的結(jié)合作用被抑制,可以防止T細(xì)胞過度激活。


臨床結(jié)果顯示,在R/R DLBCL患者中,33%接受過CAR-T細(xì)胞療法,接受Columvi的患者ORR為56%,CR為43%,mDOR為18.4個(gè)月。


不過,這是否能夠讓Columvi后來居上不得而知,畢竟Columvi并不能夠證明其優(yōu)于Epkinly。接下來,雙方的纏斗將會(huì)繼續(xù)。目前,雙方均在進(jìn)一步推進(jìn)雙抗與標(biāo)準(zhǔn)療法的聯(lián)合治療探索。


在羅氏和艾伯維的角逐之下,CD3/CD20雙抗的發(fā)展將會(huì)加速推進(jìn)。這,或許也將吸引更多參戰(zhàn)者入局。


/ 03 /

誰能成為新主角?


除了領(lǐng)跑的羅氏和艾伯維,CD3/CD20雙抗領(lǐng)域后起之秀們正迅速崛起。


據(jù)新藥數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì),在兩家公司之后,目前已經(jīng)有11款CD3/CD20雙抗進(jìn)入臨床,其中最快的是再生元的Odronextamab,已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床階段。


去年的ASH會(huì)議上,再生元公布了Odronextamab的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù),在未嘗試過CAR-T療法的大B細(xì)胞淋巴瘤患者,ORR為49%,CR為30.8%,mDOR為10.2個(gè)月。


在CD20的新賭桌上,國內(nèi)藥企必然不會(huì)缺席。早在3年之前,再鼎醫(yī)藥斥資1.9億美元將其引進(jìn),如今Odronextamab正在國內(nèi)開展Ⅱ期臨床試驗(yàn)。


其他的國內(nèi)企業(yè)也不甘落后,包括諾誠健華、嘉和生物、天廣實(shí)、君實(shí)生物等企業(yè)的CD3/CD20雙抗,均進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。


640 - 2023-07-11T110959.880.png


對于這些后來者來說,未嘗沒有突圍的機(jī)會(huì)。除了在療效方面超越之外,安全性層面也有突圍方向。


通過引導(dǎo)T細(xì)胞靶向表達(dá)CD20的惡性B細(xì)胞的過程中,這一組合可能會(huì)引起一種免疫過度反應(yīng),由此引發(fā)細(xì)胞因子綜合征(CRS)和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征 (ICANS)。已上市的三款CD3/CD20雙抗藥物,也都因此都被FDA標(biāo)以黑框警告。


因此,如何提高療效的同時(shí)降低副作用,是后來者的機(jī)遇。當(dāng)然了,更是都是挑戰(zhàn)。尤其是國內(nèi)藥企的CD3/CD20雙抗仍處于臨床早期,前景也會(huì)更充滿變數(shù)。


勝利者固然可以占據(jù)百億美金市場,但失敗者也會(huì)付出代價(jià)。入局的國內(nèi)藥企,要加油了。


來源:氨基觀察 ,文/徐林卓

聲明:本文觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表煜森資本立場,歡迎在留言區(qū)交流補(bǔ)充。如需轉(zhuǎn)載,請注明文章作者和來源。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題,請?jiān)诒酒脚_(tái)留言。