一次押中PD-1，一次賭對新冠藥，君實生物兩度站在了創(chuàng)新藥的潮頭，成為時代的幸運兒。是運氣使然還是眼光卓絕？
近日，君實生物合作伙伴Coherus任命生物制藥商業(yè)化和市場準入專家Michael Ryan為董事會成員。
Michael Ryan在學術界和生物制藥行業(yè)擁有40年的工作經驗，他是美國衛(wèi)生政策研究組織NPC（美國國家醫(yī)藥理事會）的董事會主席，也是百時美施貴寶（BMS）的執(zhí)行顧問，曾任職于PhRMA（美國藥品研究與制造商協(xié)會）、BIO、NPC、美國南加州大學謝弗衛(wèi)生政策與經濟中心、密歇根大學藥學院和加州大學舊金山分校藥學院的董事會。Coherus表示，Michael Ryan為其帶來了他在BMS及其他公司任期間在市場準入和健康經濟學上的豐富經驗。而根據領英，Michael Ryan曾擔任BMS高級副總裁，兼美國和全球價值、定價和健康經濟學及成果研究負責人超過七年。有業(yè)內人士分析認為，Coherus或在為君實生物PD-1在美國的商業(yè)化做準備。眾所周知，BMS的O藥為全球銷售第二的PD-1產品。另外，近日君實遞交了其PD-1在國內的第10項適應證上市申請。君實的特瑞普利單抗會成為首款在美國市場商業(yè)化的國產PD-1，并借助國內陸續(xù)獲批的適應證以及Coherus在美國地不斷發(fā)力，扭轉其在國內PD-1中的市場競爭地位嗎？在創(chuàng)新藥的初賽中，君實活得既不像同期成立的百濟、信達那般恣意瀟灑，也不像轉型創(chuàng)新的傳統(tǒng)藥企那般謹慎求穩(wěn)，而是詮釋了在“螺螄殼里做道場”的經營之道。“小門小戶”的“外行”背景給了君實在這艱難環(huán)境中生存的智慧，也制約著其快速擴張的步伐。研發(fā)上，相對謹慎的產品策略給君實生物埋下“產品斷檔”的威脅；商業(yè)化上，君實不敢拼抑或拼不起，同時受強目標驅動，在搶占一隅之地時一波三折，這條路何時走通也有待回答。當新冠成為過去式，所有業(yè)務都要回歸本質。創(chuàng)新藥企都要回答“你的未來產品在哪”這一問題。從中短期維度來看，君實很難給出令人滿意的答案。相較于同期成立的百濟和信達擁有充盈到無法完全兼顧的龐大上市產品群，君實已上市的產品屬實少得可憐：只有PD-1特瑞普利單抗 (拓益)、阿達木單抗生物類似藥(君邁康)和兩款新冠產品。其中，新冠中和抗體已完成使命，或將退出歷史舞臺；而新冠口服特效藥民得維也是“看天吃飯”。而拓益和君邁康，都面臨相當激烈的市場競爭。縱覽其在研管線，三年內，君實將上市的候選產品數量并不多。后期臨床產品僅有3款，其中兩款計劃于2023年提交上市申請，一款即將進入Ⅲ期注冊臨床研究。此外，其它20余項均為早期臨床階段的產品。具體來看，有望于近年上市的昂戈瑞西單抗和Senaparib，都將面臨激烈的市場競爭。昂戈瑞西單抗，代號JS002，是君實早期自主研發(fā)的PCSK9單抗，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。2023年2月，昂戈瑞西單抗兩項主要關鍵注冊臨床研究均已順利完成，并且達到主要研究終點。PCSK9被行業(yè)認為是繼他汀類藥物之后最有效的降脂靶點之一。2003年首次出現有關PCSK9的病理學文章，經過不到10年的研發(fā)，PCSK9抑制劑的Ⅱ期臨床結果開始(2012年)陸續(xù)進入公眾視野。截至目前，全球了上市了3款PCSK9靶向藥。其中由安進研發(fā)的依洛尤單抗和由賽諾菲與再生元共同開發(fā)的阿利西尤單抗幾乎同期上市，但市場表現卻大相徑庭，前者占據了67%的市場份額。有分析認為，兩者的市場表現不同是受專利之爭影響。安進在專利領域的強勢影響了后繼者們的開發(fā)路徑。盡管越來越多的企業(yè)開始布局PCSK9靶點，但全球與中國卻呈現出截然不同的開發(fā)形勢。在進度領先的候選產品中，以BMS、默沙東、諾和諾德為代表的公司并沒有選擇單抗類型，而涉及環(huán)肽、多肽、ASO療法和疫苗等種類，劑型向口服探索；回到中國，以君實、信達、康方、恒瑞等為代表的布局者幾乎全都以單抗形式開發(fā)，而且各家進度差距不大。據不完全統(tǒng)計，截至目前有兩款PCSK9單抗處于上市申請階段，3款處于Ⅲ期臨床，至少5款處于Ⅱ期臨床。可以預見，昂戈瑞西單抗有先發(fā)優(yōu)勢，但將面臨“強銷售藥企”之間激烈的市場競爭，或許是PD-1市場爭奪戰(zhàn)的再次演繹。與PD-1相似，昂戈瑞西單抗布局的小適應證或讓君實走出差異化發(fā)展曲線，占得一隅。據了解，昂戈瑞西單抗已完成在純合子型家族性高膽固醇血癥患者中的Ⅱ期臨床研究，以及在雜合子型家族性高膽固醇血癥患者中的Ⅲ期臨床研究的入組。與英派藥業(yè)合作開發(fā)的PARP抑制劑Senaparib的市場競爭格局更是無需贅述。國內上市的PARP抑制劑中，阿斯利康的奧拉帕利和再鼎醫(yī)藥的尼拉帕利各占一方天地，而恒瑞的氟唑帕利和百濟的帕米帕利均因優(yōu)勢不顯著市場尚未打開。相形之下，Senaparib的優(yōu)勢在于全人群、一線治療，一方面目前僅有尼拉帕利覆蓋全人群；另一面它比兩款全球PARP抑制劑有自由定價的優(yōu)勢，而兩款國產PARP抑制劑均為后線產品。再往后三年，君實新產品斷檔的威脅將愈演愈烈，潛在的上市產品或僅剩JS005。這是一款由其自研的IL-17A單抗，截至2022年財報，該產品針對中重度銀屑病、強直性脊柱炎的兩項臨床試驗即將進入Ⅲ期注冊臨床研究。IL-17靶點是自免領域的大熱靶點，市場競爭同樣不言而喻。國內已有司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、布羅利尤單抗3款IL-17A單抗獲批上市，尤其司庫奇尤單抗近三年來銷售攀升。而且國內圍繞IL-17靶點并用于自免疾病治療的藥物已經超過50個。其中恒瑞、智翔金泰進度位列第一梯隊，恒瑞的IL-17A單抗上市申請已獲得國家藥監(jiān)局受理。其余決定優(yōu)先推進的臨床階段產品大部分進度在Ⅰ期。這些產品以TIGIT、CTLA-4、PI3K-α、CLDN18.2、CD20/CD3為代表的“香餑餑”靶點占了多數，也不乏自主研發(fā)的BTLA單抗、CD112R單抗兩款全球首創(chuàng)(FIC)產品。Tifcemalimab是由君實自主研發(fā)的全球首個進入臨床階段的BTLA單抗，正于中美兩地開展與拓益在多個瘤種上的聯(lián)合用藥試驗。截至2022年財報日，其進展處于在Ⅰb/Ⅱ期的劑量擴展階段，同時君實正在與FDA、NMPA就該產品啟動注冊性臨床溝通，如獲監(jiān)管同意，計劃在2023年內開展Ⅲ期注冊臨床研究。CD112R單抗，又名PVRIG(脊髓灰質炎病毒受體相關免疫球蛋白結構域)，是君實發(fā)現的全新免疫檢查點通路，目前國內外尚無同類產品獲批上市。2022年4月及2022年8月，該產品的IND申請分別獲得FDA、NMPA批準，將在中國和澳洲開展Ⅰ期臨床。FIC產品是評價Biotech研發(fā)創(chuàng)新力的重要標準。放眼中國，君實在FIC這一維度上是佼佼者更是標桿。但從Biopharma運營的角度，三五年內因缺乏上市新品擴張步伐有限，也將是不爭的事實。潛力產品青黃不接是君實未來要面對的挑戰(zhàn)，而走通商業(yè)化則是其現下的難處。眾所周知，君實的拓益是首個上市的國產PD-1，但卻并未實現借助先發(fā)優(yōu)勢攻城略地，反而在國內“將一手好牌打得稀爛”。商業(yè)化第一年，拓益憑借一個小適應證賣了7.74億元，有證券公司直接將拓益的峰值銷售額預測提至超過50億元。次年(2020年)，盡管拓益的銷售沒有顯著增長但也突破了10億元。然而，好景不長。2021年，拓益銷售額直接下降至4.12億元，這一變動受到上交所的重點關注—在其提交定增計劃后發(fā)來問詢函。如數據所顯現的，君實自進入商業(yè)化以來，一波三折。行業(yè)感知最明顯的則是，君實商業(yè)化負責人三年三換。從韓凈、段鑫到錢巍，一個比一個“待不住”。第一任韓凈為君實建立商業(yè)化團隊，之后激流勇退，任職不足兩年。第二任段鑫，上任后啟動調整，大量招兵買馬，強壓力驅動讓君實短短兩個多月銷售團隊激增幾百人，并且連續(xù)兩個單季度讓此前維持在1億元上下的銷售費用暴增至2.7億元，這些變化，對于相對保守的君實來說屬實難得一見。然而翻倍的“燒錢”并沒有獲得相應的回報。最終，經歷短暫“高光”的兩個季度后其銷售擴張回歸常態(tài)，拓益的營收開始急轉直下，而段鑫在高壓下選擇離開。面對“爛攤子”，君實又找來前羅氏制藥中國腫瘤第一事業(yè)部總經理錢巍全面負責商業(yè)化，直接匯報給董事長熊俊。這幾乎是君實最后的掙扎，然而錢巍任職不足5個月。自此之后，君實再未從外部聘請專門的商業(yè)化負責人，而是由聯(lián)席首席執(zhí)行官李聰全面負責商業(yè)化相關工作。加入君實之前，李聰歷任諾和諾德銷售主管、通化東寶總經理等。從李聰的履歷中，君實的無奈和迷茫一覽無遺。商業(yè)化負責人三年三換僅是冰山一角。有接近君實內部的人士表示，初次商業(yè)化對任何Biotech都是一道坎。最早一批商業(yè)化的Biotech中，百濟也曾三換商業(yè)化負責人，而后穩(wěn)定向上發(fā)展。“君實商業(yè)化做不好的原因，一是缺乏好的商業(yè)化管理團隊，尤其對銷售團隊中層的任用；二是流程繁瑣，無法對市場做出快速反應；三是營銷整體發(fā)展和產品銷售策略混亂，沒有延續(xù)性?！?/span>李聰接任后，一手整理團隊，一手調整市場策略。拓益的銷售開始扭轉頹勢，2022年銷售額同比增長78.77%至7.36億元。君實在2022年財報中提到，拓益在國內的銷售開始進入正向循環(huán)。而近日君實生物還宣布，CDE受理了PD-1特瑞普利單抗的新適應證上市申請，聯(lián)合依托泊苷和鉑類用于廣泛期小細胞肺癌一線治療。公開資料顯示，這是特瑞普利單抗在中國遞交的第10項上市申請。不過結果仍有待時間驗證。五一前夕，君實披露2023年Q1財報。隨后，“不出所料”“果然”等評論貫穿股吧?！翱梢杂脩K淡來形容”一位長期關注君實的投資人表示。財報顯示，2023年Q1拓益實現銷售1.96億元。相較于2022年Q4的2.2億元、Q3的2.18億元逆轉并不明顯。如今，特瑞普利單抗用于治療鼻咽癌的適應證在海外或將領先一步獲批，并借助Coherus的新模式在美國快速商業(yè)化。君實能借此扭轉國內PD-1的競爭局勢嗎？據了解，Coherus曾經在一次投資人會議上發(fā)布了一項關于特瑞普利單抗的銷售指引，“2026年君實生物PD-1在美國市場銷售額為7億美元”。支持這一銷售額的，不止可能將獲批的鼻咽癌，還有食管鱗癌，以及Coherus計劃當中的PD-1免疫聯(lián)合治療，這些更廣闊的適應證。無論是在研產品布局，還是已上市產品的商業(yè)化，他們的成敗都與頂層設計相關，更深層由公司的基因決定。在創(chuàng)新藥先行者的賽場中，君實的活法，既不像同期成立的百濟、信達那般恣意瀟灑，也不像轉型創(chuàng)新的傳統(tǒng)藥企那般謹慎求穩(wěn)，而是介于兩者之間。2010年之后，國內創(chuàng)新藥萌芽，第一批“10后”Biotech孕育而生，他們的創(chuàng)始團隊背景多是以科學家為核心；到了“15后”Biotech，創(chuàng)始團隊變得更加多元，通常是“科學家+投資人”的組合。君實作為“10后”Biotech代表，卻是時代中那一抹別樣的“煙火”—沒有明星創(chuàng)始團隊，也沒有科學家背景，而是兩個“外行人”闖進醫(yī)藥圈的故事。2011年，37歲的熊俊，以投資人的身份給眾合醫(yī)藥投了一筆錢，此后便“一發(fā)不可收拾”。多番操作下，熊俊從眾合醫(yī)藥的投資人逐步成為君實的實控人。深諳資本運作的熊俊，在掌權君實后，帶領君實進行了一系列股權變革。變革的結果是科學家逐漸淡出，而投資背景的股東逐漸增多。這就決定了君實在創(chuàng)始團隊這一根源上的與眾不同—是“投資人+工程師”的背景，而不是“工程師+投資人”的背景。這一基因無形中對君實的發(fā)展產生著自上而下的影響力。首當其沖的是產品策略。以終為始并且極具“投機”屬性的產品構建策略，讓君實兩次站在了時代的浪潮上。第一次是賭對了PD-1，盡管立項不算早，但卻抓住了小適應證快速上市的契機成為首個國產PD-1廠家，此舉助益君實站進第二梯隊。第二次是押中了新冠中和抗體及新冠特效藥，先后參與合作開發(fā)埃特司韋單抗和VV116，并在對的時間將埃特司韋單抗授權給禮來，獲得大額技術授權收入的同時，借此契機完成近40億元的定增募資。此舉不僅解決其當時潛藏的現金流危機，還達到未雨綢繆的效果。這兩次三番的賭對，以及在二級市場獲得大額募資背后都與熊俊緊密關聯(lián)。但成也蕭何敗也蕭何。君實的無奈在于有敏銳的嗅覺、有獨到的眼光，但邁得步伐相對謹慎。仍以產品管線構建為例，潛力新品的缺乏，并不是因為君實玩不轉“自研+BD”的模式，而是缺乏舍得花錢的態(tài)度，進一步影響了產品的運營策略。從君實披露的外部合作項目來看，呈現兩個特點：一是局限于國內，合作項目八成以上來自國內藥企；二是集中于早期，外部合作的項目階段幾乎都在臨床Ⅰ期甚至更早。中國的Biotech如何修煉才能成功轉型為Biopharma？不同背景的公司有不同的答案，百濟、信達、再鼎的答案是，快速構建有規(guī)模并能產生協(xié)同的產品群，以支撐起規(guī)?；纳虡I(yè)化團隊和運營；君實給的答案則更像是秉持“螺螄殼里做道場”的經營哲學。聲明：本文觀點僅代表作者本人，不代表煜森資本立場，歡迎在留言區(qū)交流補充。如需轉載，請注明文章作者和來源。如涉及作品內容、版權和其它問題，請在本平臺留言。
