CD47靶點(diǎn)研發(fā)競賽：風(fēng)浪越大，魚越貴

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 吉利德：第一個(gè)吃螃蟹的CD47抗體

CD47靶點(diǎn)難以成藥的主要原因，是紅細(xì)胞與藥物的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致血液毒性難以避免。為了解決這一難題，全球藥企提出了諸多思路。

吉利德前途生變的Magrolimab，采用的是非常原始的一個(gè)路線：“惹不起，躲得起”。

大家知道，抗體的真面目是IgG（免疫球蛋白）。因?yàn)槎蜴I數(shù)目和位置各不相同，免疫球蛋白共有4個(gè)亞型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。

這些不同亞型的抗體，在血漿中含量不同，功能并不一致，對紅細(xì)胞的殺傷力也有所差異。總體來看，IgG4抗體似乎是能夠最大程度上減少紅細(xì)胞毒性的一種亞型。

也正因此，CD47領(lǐng)域的研發(fā)先驅(qū)大都選擇IgG4抗體亞型。吉利德的Magrolimab，就是這個(gè)操作：

僅在IgG4抗體上去除了Fc端ADCC效應(yīng)。

只是，目前來看，這個(gè)改造似乎不足以解決CD47抗體的血液毒性問題。

Magrolimab需要依靠費(fèi)勁的“預(yù)激給藥”方案來減少毒性問題。從過往的臨床數(shù)據(jù)來看，雖然Magrolimab在一定程度上減少了貧血，但其血液毒性的表現(xiàn)依然讓人揪心。同時(shí)，因?yàn)镸agrolimab結(jié)合紅細(xì)胞的特性而產(chǎn)生的“抗原沉沒效應(yīng)”又間接影響了其臨床療效。

抗體的改造并不成功，或許是吉利德停止Magrolimab與阿扎胞苷（AZA）聯(lián)合治療高危MDS（骨髓增生異常綜合征）臨床的核心原因。

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ALX Oncology：放棄“殺傷力”不可??？

在如何避免紅細(xì)胞毒性的探索中，ALX Oncology是另一路徑的代表公司。

這類公司的想法更加直接，放棄CD47/SIRPα抗體（融合蛋白）的“殺傷力”，只要求它們發(fā)揮“開關(guān)”作用。

Ps：因?yàn)镃D47與巨噬細(xì)胞表達(dá)的SIRPα結(jié)合，才能傳遞抑制信號。所以，切斷CD47-SIRPα信號通路有兩種，一是針對CD47，另一個(gè)是針對SIRPα。

抗體（融合蛋白）之所以能消滅表達(dá)目標(biāo)靶點(diǎn)的細(xì)胞，與其身體上的“Fc域”有關(guān)。“Fc域”可以呼喚友軍免疫細(xì)胞登場，對目標(biāo)細(xì)胞進(jìn)行“消殺”。

基于此，ALX Oncology選擇讓“Fc域”滅活。該公司設(shè)計(jì)的融合蛋白Evorpacept，便由滅活的“Fc域”和SIRPa融合蛋白組成，針對腫瘤細(xì)胞上的CD47。

雖然Evorpacept可以同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞和紅細(xì)胞表面的蛋白，但是由于滅活Fc域的設(shè)計(jì)，因此不會傷害紅細(xì)胞，同時(shí)也降低治療腫瘤的效果。

據(jù)ALX Oncology 2018年在ASCO會議披露的數(shù)據(jù)，Evorpacept單藥對于實(shí)體瘤的客觀緩解率為0。也就是，該藥物對患者沒有療效。

看到這里，你可能會疑惑，沒有療效，那么ALX Oncology的目的是什么呢？答案是，公司希望探索聯(lián)合治療的路徑。

ALX Oncology的想法是，通過Evorpacept關(guān)閉腫瘤細(xì)胞“別吃我”的信號通路，讓腫瘤細(xì)胞暴露的同時(shí)，結(jié)合其他抗腫瘤藥物治療，以起到更好的效果。

也正因此，ALX Oncology的臨床，均是以聯(lián)合療法的形式進(jìn)行，例如聯(lián)合K藥等。

當(dāng)然，這一路徑能否成功并不確定，只是一個(gè)未經(jīng)臨床驗(yàn)證的設(shè)想。如今ALX Oncology的遭遇，或許說明這一路徑并非正確解決之道。

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風(fēng)云再起：其它路線仍有成功可能

從探索路徑來說，吉利德、ALX Oncology的折戟，并不意味著CD47靶點(diǎn)的至暗時(shí)刻。因?yàn)?，他們遇到的挫折，可能只是早期探索者遇到的無先例的挑戰(zhàn)。不同公司的獨(dú)特研發(fā)思路造就了不同的藥物分子，顯然，這些不同的藥物分子在生物學(xué)上及臨床安全性和療效表現(xiàn)上大不相同。所以，個(gè)別早期研發(fā)的藥物分子的臨床表現(xiàn)不足以斷論靶點(diǎn)的成敗。

從這一點(diǎn)來看，其它路徑的選手吸取早期CD47分子的教訓(xùn)而研發(fā)的新一代CD47分子依然擁有成功可能。目前，“通過更巧妙設(shè)計(jì)，降低CD47藥物和紅細(xì)胞結(jié)合能力”的選手仍在繼續(xù)前進(jìn)。

上文提及，CD47信號通路藥物的研發(fā)難點(diǎn)，是容易與紅細(xì)胞結(jié)合帶來血液毒性。那么，是否存在特殊的抗體或融合蛋白分子，不會與紅細(xì)胞結(jié)合呢？

理論上是存在的。

輝瑞收購的Trillium，就是這一路徑探索的代表。

在SIRPα領(lǐng)域，海外生物科技公司Trillium發(fā)現(xiàn)了一種神奇的亞型——天然變體V2的Domain1，這一亞型可以結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的CD47，但不結(jié)合紅細(xì)胞表面的CD47。

基于這一發(fā)現(xiàn)，Trillium開發(fā)了兩款SIRPα融合蛋白TTI-621和TTI-622。

兩款藥物的不同在于Fc亞型，TTI-621融合了IgG1亞型抗體片段，TTI-622融合了IgG4亞型片段。

目前來看，雖然TTI-621沒能滿足輝瑞的期待，但TTI-622仍是研發(fā)重點(diǎn)。在去年的JPM大會上，輝瑞對外界展示的面向未來的管線布局中，TTI-622是重要一員。今年3月份，TTI-622也是在國內(nèi)首批臨床試驗(yàn)；而在最新的二季度財(cái)報(bào)電話會議中，輝瑞更是強(qiáng)調(diào)TTI-622的臨床正在繼續(xù)推進(jìn)。

既然SIRPα可以結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的CD47，而不結(jié)合紅細(xì)胞表面的CD47，說明紅細(xì)胞表面CD47與腫瘤細(xì)胞CD47存在著差異。那么，是否存在一種CD47抗體只結(jié)合腫瘤細(xì)胞，而不結(jié)合紅細(xì)胞呢？答案依然是肯定的。

國內(nèi)的生物科技公司天境生物，便通過反向篩選的方式，找到了來佐利單抗。

該抗體在保留促進(jìn)吞噬細(xì)胞活性和抗腫瘤藥效的同時(shí)，與正常紅細(xì)胞上的結(jié)合十分微弱，以至于抗體本身不會引起紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象，這一特性可以最大限度減少抗體注射后帶來貧血等副作用。

從來佐利單抗過往的臨床數(shù)據(jù)來看，也證實(shí)了這一點(diǎn)：

來佐利單抗不存在抗原沉沒效應(yīng)，也不需要預(yù)激給藥，在基線疾病情況比較差的患者群體中（74%患者治療前基線貧血≥3級，51%患者基線血小板減少≥3級；45%患者基線中性粒細(xì)胞減少≥3級）耐受性依然非常好，劑量上到30mg/kg的情況下，副作用與AZA單藥治療相當(dāng)。

并且，來佐利單抗也取得了不錯的治療效果。在治療6個(gè)月的時(shí)候，患者的客觀緩解率達(dá)到86.7%，效果更好的完全緩解率指標(biāo)更是增加至40.0%。

根據(jù)天境生物表述，來佐利單抗針對MDS適應(yīng)癥的中國3期注冊臨床試驗(yàn)，在今年4月份就已經(jīng)完成首例患者給藥。

很顯然，這一路徑的選手，還在繼續(xù)前進(jìn)。

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總結(jié)

在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，最大的確定性就是不確定性。CD47靶點(diǎn)的研發(fā)，或許給了我們更多感觸。實(shí)際上，除了上文提及的解題思路，還有其它解決之道。例如，CD47雙抗的研發(fā)如火如荼，并且設(shè)計(jì)思路極其豐富。

來源：氨基觀察 ，作者氨基君

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