從做大規(guī)模到做深價值,讀懂創(chuàng)新藥企的躍遷脈絡

為什么注重技術研發(fā)?《長期主義》作者高德威,在書中提到:


我們當時已經(jīng)陷入一種“下降螺旋”,缺乏足夠的新產(chǎn)品驅(qū)動銷售,現(xiàn)有產(chǎn)品線則出現(xiàn)老化,于是我們的營收出現(xiàn)下降。為了促進產(chǎn)品開發(fā),我們每年都在不斷地增加開支。


也就是說,他認為技術研發(fā)是對抗“下降螺旋”的手段。的確如此,中國制藥行業(yè)的發(fā)展,就上演了一種“上升螺旋”。


一開始,在政策、資金的支持下,大量biotech出現(xiàn),它們基于自己的技術、資源以及對行業(yè)的認知,開始以不同的模式進行創(chuàng)新布局,想要不斷向上。


但在上升過程中,一些biotech由于各種原因掉隊;與此同時,也有少部分biotech迎來自己的蛻變節(jié)點,新藥上市并成功打通商業(yè)化路徑,躍遷為biopharma。


這是創(chuàng)新生態(tài)成熟向上的標志,但并非終點。


少數(shù)的biopharma,始終保持向上的沖勁,嘗試新的升級路徑。在不斷做大已上市藥物的銷售規(guī)模同時,它們嘗試進入新領域,出海、在新靶點卡位等等,拓寬航路、做深價值。


不難預測,這些少數(shù)者將真正脫穎而出,形成其他企業(yè)難以模仿復制的競爭力,最終以強者的姿態(tài)在全球市場乘風破浪。


/ 01 /

進擊高價值的新領域


正值財報季,剛剛公布半年報的基石藥業(yè),為我們提供了一些來自一線企業(yè)的深邃觀察。透過財報,我們可以很明顯感受到,這家biopharma的“沖勁”。


得益于產(chǎn)品端與商業(yè)化端的多重優(yōu)勢,基石藥業(yè)的收入繼續(xù)爆發(fā)。上半年,公司收入為2.615億元,包括藥品銷售收入2.469億元、舒格利單抗特許權使用費收入1460萬元。其中,品銷售收入同比增長率達到53%。


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如上圖所示,從適應癥拓展情況來看,基石藥業(yè)現(xiàn)有商業(yè)化藥物都有極大的提升空間。但其真實價值,又絕不僅僅被上述適應癥所定義。


在新領域,基石藥業(yè)已有諸多探索布局。


一方面,是關于商業(yè)化領域的新探索。在全球PD-(L)1市場,基石藥業(yè)的舒格利單抗適應癥布局方面具有競爭優(yōu)勢,其在III期和IV期肺癌、淋巴瘤、胃癌、食管鱗癌等領域均已成功完成注冊性臨床。更重要的是,舒格利單抗已公布了諸多高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)。因此,基石藥業(yè)正在加速推進舒格利單抗出海。截至目前,舒格利單抗IV期非小細胞肺癌適應癥的上市許可申請正在英國藥品和健康產(chǎn)品管理局、歐洲藥品管理局審評中,目前進展順利,并于近日收到歐洲藥品管理局的臨床試驗核查通知,預計將在2024年上半年獲批;復發(fā)/難治性結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤的注冊路徑,也已經(jīng)與美國FDA達成一致。


另一方面,則是在研發(fā)領域的新探索。過去幾年,基石藥業(yè)管線升級的2.0戰(zhàn)略不斷提速,并且,公司已經(jīng)先知先覺地布局了當前火熱的ADC藥物。


基石藥業(yè)的靶向ROR1的ADC藥物CS5001,目前正在美國、澳洲和中國大陸開展I期臨床試驗,預計今年年底更新臨床安全性和有效性數(shù)據(jù)。


很顯然,對于創(chuàng)新藥企而言,銷售額數(shù)字只是浮出水面的冰山一角,而支撐整座冰山的是藏在水下的一個個精密運轉(zhuǎn)的體系。只有兩者相結(jié)合,才能真正窺探一家企業(yè)的價值所在。


/ 02 /

基于實力的顛覆者


創(chuàng)新藥競爭的本質(zhì),是創(chuàng)造綜合效果更好的藥物。技術實力是創(chuàng)新藥公司最底層的能力,它決定一切。而少部分國內(nèi)創(chuàng)新藥企,之所以能夠處于“上升螺旋”通道的核心原因在于,不僅持續(xù)布局新領域,并且有能力不斷勝出。


這在ADC領域展現(xiàn)的淋漓盡致。除了熱門的HER2等靶點外,ADC藥物的研發(fā)還覆蓋諸多潛力藍海靶點。如下圖所示,包括ROR1等靶點都進入即將被驗證階段,處于爆發(fā)前夕。


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而在這些即將被驗證的新藍海靶點中,個別國內(nèi)藥企具備顛覆實力。以上圖提到的ROR1靶點為例。從進度來看,基石藥業(yè)的ROR1 ADC藥物CS5001處于全球前二的位置。而在國內(nèi)來看,CS5001則是進度最居前的ROR1 ADC。


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與此同時,BIC的潛力賦予了CS5001更大的想象空間。


雖然ADC的概念看起來簡單明了,但開發(fā)安全有效的ADC極具挑戰(zhàn)性。目前看,CS5001在技術層面具備潛在優(yōu)勢。


首先,抗體的選擇占據(jù)優(yōu)勢。


不管是VelosBio101還是NBE-002,選用的都是類人源化抗體,而CS5001選擇的則是全人源化抗體。這也使得,CS5001具有更低免疫原性的潛在優(yōu)勢,安全性方面占據(jù)優(yōu)勢。


其次,偶聯(lián)方式帶來更優(yōu)可能。


ADC藥物如何組合在一起大有講究。在第一、二代ADC中,多采用隨機偶聯(lián)的方法將各部件拼裝起來,這樣的缺點明顯,會導致“生物導彈”ADC所連接的毒素“彈頭”數(shù)量不均,也就是藥物抗體比(DAR)不穩(wěn)定。有的導彈攜帶8個彈頭,有的子彈不帶彈頭,最終會使得導彈整體的殺傷能力極不穩(wěn)定,也將ADC的治療窗限制在很窄的范圍內(nèi)。


這也是VelosBio101存在的潛在問題。如下圖所示,VelosBio101的DAR分布極廣,其中帶有4個抗體的藥物占比最高,也僅為40%。


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而CS5001則是通過酶催化技術實現(xiàn)定點偶聯(lián),即在抗體序列中插入可以被一些專門酶識別的特定氨基酸標志物,使得毒素可以與抗體有選擇性進行連接。


基石藥業(yè)合作伙伴此前公布的研究論文顯示,該方法催化效率達到了95%以上。這也使得,CS5001的DAR可以均勻地達到2的水準。


最后,則是連接子的優(yōu)化和前藥的設計,為公司帶來了潛在更寬的安全窗口。


一款優(yōu)秀的連接子,理論上需要具備兩個特點:既要在血液中不能斷裂,又要在入腫瘤細胞后馬上斷裂。


但從此前的研發(fā)經(jīng)歷來看,達成這一目標并不容易。


NBE-002雖然也采用定點偶聯(lián)技術,使藥物的DRA達到了均勻的水準,但在連接子方面為了規(guī)避毒性問題,采用了不可裂解的連接子。這讓其失去了“旁觀者效應”,從而可能讓臨床效果有所損失。


所謂“旁觀者效應”,指的是藥物在腫瘤細胞釋放后,可以打擊腫瘤細胞周圍的細胞群,從而帶來更深入的治療效果。大家都知道,DS8201就是基于這一設計,覆蓋了HER2低表達人群。


而CS5001通過極為巧妙的“雙控”機制,在采用可斷裂連接子的同時,又具有極佳的安全性:


CS5001只在到達腫瘤后,被腫瘤細胞內(nèi)吞后,其連接子被在腫瘤微環(huán)境中高表達的溶酶體β-葡萄糖醛酸酶切割,從而釋放PBD前毒素;


繼而,PBD前毒素繼續(xù)被溶酶體β-葡萄糖醛酸酶切割,才會釋放游離PBD毒素,起到對腫瘤細胞的打擊。


不管是CS5001的連接子還是前毒素載荷,都只有在腫瘤微環(huán)境中高度表達的酶切割之后才會發(fā)揮作用。


也就是說,技術創(chuàng)新,為CS5001帶來減毒增效的可能。


一方面,CS5001可以有效減少與傳統(tǒng)PBD載荷有關的毒性問題,從而獲得更大的安全窗口,能以更高的劑量實現(xiàn)更好的療效;另一方面,可斷裂連接子的設計,也給CS5001帶來“旁觀者效應”的好處,這表明ROR1異質(zhì)性/低表達的實體瘤也可能受益。


總的來看,CS5001無疑具有超越前輩的潛力。而這,也恰恰是國內(nèi)藥企當前的一個縮影。


/ 03 /

中國藥企的激進時刻


當創(chuàng)新藥企前瞻性的戰(zhàn)略布局,碰上技術硬實力的支撐,會發(fā)生什么?


答案顯而易見:新領域的布局,推動藥企實現(xiàn)更大的價值,進而有能力去布局更多更有前景的市場。基石藥業(yè),已經(jīng)處于這一“上升螺旋”之中。


舒格利單抗的出海,已經(jīng)為公司埋下一個不容忽視的彩蛋。僅在英國和歐洲市場,PD-(L)1市場潛在規(guī)模接近200億美金。


如今,舒格利單抗有望成為首個登陸歐洲、英國的國產(chǎn)PD-(L)1,無疑具有給基石藥業(yè)帶來不菲回報的潛力。


而CS5001的持續(xù)推進,更是給公司埋下了爆發(fā)的伏筆。在腫瘤領域,ROR1具有極為極佳的潛力。


ROR1蛋白在正常血液淋巴細胞和成人組織中基本不存在,而在血液腫瘤和諸多實體瘤中高表達。這凸顯了兩點:其一,其成藥阻力較小;其二,潛力極佳,因為其具有針對多個癌種的可能性。


例如,其在三陰性乳腺癌領域就展現(xiàn)了極為突出的治療潛力。要知道,三陰性乳腺癌有效治療手段稀缺,這也進一步凸顯了ROR1 ADC藥物的潛在價值。


西南證券研報顯示,ROR1針對的適應癥,在全球每年發(fā)病超過300萬例,成藥的潛在市場規(guī)模超過百億美金。


與此同時,ROR1 ADC藥物在單藥突圍的同時,還有與其它藥物聯(lián)用的潛力。例如,基石藥業(yè)在臨床前探索中便發(fā)現(xiàn),CS5001與PD-1單抗聯(lián)用時可協(xié)同抑制腫瘤生長。這意味著,ROR1 ADC藥物潛在的應用場景極為廣泛,對應的天花板更不容小覷。


與ROR1 ADC藥物具有類似特點的Trop2 ADC藥物Trodelvy,便在2020年被吉利德以210億美金的價格收入囊中。


實際上,海外巨頭們早已重金布局ROR1 ADC藥物。2020年,默沙東、勃林格殷格翰相繼引進VelosBio101、NBE-002。雖然當時兩款藥物均處于早期,但價格依然不菲,比如默沙東收購VelosBio101的價格,達到27.5億美金。


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如今,ROR1 ADC的身價必然進一步水漲船高。畢竟,近年來隨著熱度的飆升,ADC資產(chǎn)的價格持續(xù)上漲。而相比于大部分靶點,ROR1 ADC入局者依然不多,競爭格局依然良好。


根據(jù)基石藥業(yè)計劃,其將于2024年啟動CS5001注冊計劃。這也意味著,CS5001價值的兌現(xiàn)節(jié)點越來越臨近,這也將加速基石藥業(yè)的上升的速度。


當然,處于“上升螺旋”加速通道之中的國內(nèi)藥企不在少數(shù)。不知不覺中,曾經(jīng)被視為全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)欠發(fā)達領域的中國創(chuàng)新藥,正迎來一場史無前例的激進時刻。


來源:氨基觀察 ,文/黃愷

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