國產(chǎn)ADC崛起之路：理解巨頭，學習巨頭，超越巨頭

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第一三共技術平臺的裂縫

第一三共技術平臺打造的ADC藥物，在結(jié)構(gòu)上大致都有著以下相同點：

使用馬來酰亞胺己酰基（Maleimido Capronic）作為接頭，甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（GGFG四肽）作為釋放單元，使用拓撲異構(gòu)酶作為毒素，藥物抗體比（DAR）一般選擇4或7-8。

基于第一三共ADC平臺研發(fā)的DS-8201，雖對乳腺癌展示出了超強的殺傷作用，但這款藥物在安全性上仍有欠缺。其中，最為人詬病的間質(zhì)性肺炎，也在一定程度限制了DS-8201的臨床應用。

這也是第一三共ADC技術平臺的裂縫所在。

在國內(nèi)，恒瑞醫(yī)藥、百利天恒、映恩生物等多家藥企，都在第一三共技術平臺的基礎上進行ADC結(jié)構(gòu)優(yōu)化，以保證藥物等效性的同時降低藥物毒性。

比如恒瑞醫(yī)藥，其ADC技術平臺，針對第一三共技術平臺中的毒素Dxd進行了改造優(yōu)化。

具體來說，其研發(fā)的HER2 ADC藥物SHR-A1811使用的毒素SHR9265，是在Dxd酰胺α位引入一個基團得到。毒素SHR9265與按Dxd結(jié)構(gòu)合成的對照毒素SHR7971，頭對頭比較表明，SHR9265對DNA拓撲異構(gòu)酶I的抑制程度與SHR7971相當或稍弱。

在DAR值的設計上，SHR-A1811在考慮療效與毒性的平衡問題后，最終將DAR定為5.7。與DS-8201相比，這一設計在降低SHR-A1811毒性、提升藥物安全性的同時，也展現(xiàn)出與DS-8201相近的療效。

此前的臨床結(jié)果顯示，SHR-A1811針對所有患者的客觀緩解率（ORR）為61.6%，其中針對HER2陽性乳腺癌患者ORR為81.5%，HER2低表達乳腺癌患者ORR為55.8%。雖然并非頭對頭臨床試驗，但SHR-A1811的臨床表現(xiàn)并不遜色。在安全性方面，SHR-A1811在間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為3.2%，低于DS-8201。

無獨有偶，映恩生物的DB-1303同樣針對第一三共的Dxd毒素進行了改造，映恩生物在Dxd 酰胺α位用一個環(huán)狀烷烴替換原有的亞甲基?；趯Χ舅氐膬?yōu)化，DB-1303在給藥期和恢復期的猴子中未觀察到DS-8201表現(xiàn)出的間質(zhì)性肺炎。

DB-1303的表現(xiàn)也獲得了來自海外的認可，此前DB-1303的全球權益已被授予給了BioNTech。

除了優(yōu)化毒素，還有藥企選擇優(yōu)化ADC的接頭，以提高藥物的穩(wěn)定性，降低脫靶毒性。比如百利天恒，選擇在連接馬來酰亞胺N的C上接入一段親水性結(jié)構(gòu)單元，增加了接頭的穩(wěn)定性，以減少逆邁克爾加成帶來的毒素提前脫落。

不難看出，不少國內(nèi)玩家希望借由第一三共ADC技術平臺的裂縫，在ADC市場占據(jù)一席之地。

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超越Seagen之路

除了第一三共，ADC領域的元老公司Seagen的技術平臺也是國內(nèi)玩家跟隨的重點對象之一。

Seagen的ADC技術平臺研發(fā)的ADC藥物，往往使用Mc-VC-PABC可裂解連接子、微管蛋白抑制劑MMAE作為毒素，在偶聯(lián)方式上多選擇半胱氨酸偶聯(lián)。然而，這種偶聯(lián)方式均一性差、穩(wěn)定性差，會影響藥效及治療窗口。

國內(nèi)包括邁威生物、石藥集團、科倫博泰、榮昌生物、樂普生物等藥企，都在Seagen技術平臺的基礎上，對偶聯(lián)方式進行了優(yōu)化。

比如邁威生物，其第一代的ADC技術同樣針對Seagen的ADC技術路線進行改造。具體來說，邁威生物ADC藥物使用的接頭部分不同于傳統(tǒng)MC接頭，采用可同時連接二硫鍵斷裂后裸露的兩個巰基的設計，以實現(xiàn)定點偶聯(lián)。

在II期臨床試驗中，9MW2821針對12例尿路上皮癌腫受試者中，ORR達50%，疾病控制率（DCR）達100%；6例宮頸癌腫受試者中，ORR達50%，DCR達100%。

非頭對頭臨床試驗對比Enfortumab vedotin、Sacituzumab govitecan等藥物在這一患者群體中的療效數(shù)據(jù)，9MW2821在ORR方面顯示出了一定的優(yōu)勢。

石藥集團同樣對Seagen的接頭部分進行了優(yōu)化，其采用工程設計改造谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶定點偶聯(lián)技術（mTGase），催化抗體谷氨酰胺殘基與NH2-PEG3-VC-PABC linker偶聯(lián)，以實現(xiàn)定點偶聯(lián)。

目前，石藥集團基于這一平臺研發(fā)的 Claudin18.2 ADC藥物SYSA1801的一期臨床數(shù)據(jù)顯示，針對Claudin18.2 陽性胃癌后線治療人群的ORR和DCR分別為47.1%和64.7%。

科倫博泰的HER2 ADC藥物同樣基于Seagen的ADC技術改造優(yōu)化而來，其使用賴氨酸定點偶聯(lián)技術取代了穿透的Mc接頭，從而實現(xiàn)定點偶聯(lián)，目前A166的上市申請已獲得受理。

值得一提的是，首個問世的國產(chǎn)ADC藥物，榮昌生物研發(fā)的RC48，同樣是基于Seagen的ADC技術路線所研發(fā)。這款藥物也獲得了Seagen的認可，2021年6月，Seagen以26億美元的總價拿下了這款藥物的權益。

看起來，這些站在海外巨頭肩上的國內(nèi)ADC玩家，正在走向更遠的地方。

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站在巨人的肩上前行

國內(nèi)玩家在ADC領域取得的成績，市場有目共睹。

過去一段時間里，國產(chǎn)ADC的發(fā)展引得海外大藥企頻頻來國內(nèi)掘金。在2021年至2023年5月，國產(chǎn)ADC出海交易金額已超200億美元。

但實際上，我們也能看到，國內(nèi)大部分藥企的ADC藥物并非FIC，反而都是基于海外大藥企的基礎發(fā)展，做出了青出于藍而勝于藍的效果。

這也引申出一個問題，在當下的大環(huán)境之中，國內(nèi)創(chuàng)新藥是不是一定要做FIC才有出路？答案或許是否定的。

過去兩年，隨著生物制藥行業(yè)寒冬的降臨，所有人都開始意識到，國內(nèi)創(chuàng)新藥同質(zhì)化me too藥物過多，而這些me too藥物實際上并沒有太大的價值。

事情開始由一個極端走向另一個極端，me too乃至fast follow藥物都開始遭受厭棄，F(xiàn)IC藥物開始成為資本競相追逐的概念。

幾乎所有人都在講究源頭創(chuàng)新和轉(zhuǎn)化，言必談FIC，但很多人容易就此陷入創(chuàng)新誤區(qū)。人們總認為創(chuàng)新是在某個時間點上某個人或某些人的突發(fā)奇想，但如果縱觀歷史，就會發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新更多是創(chuàng)新者在前人不斷摸索積累下，站在巨人肩膀上的產(chǎn)物。

回歸理性，放眼海外來看，F(xiàn)IC藥物從基礎研究到轉(zhuǎn)化為藥物上市，起碼需要十幾年的時間；更重要的是，F(xiàn)IC藥物的誕生需要堅實的基礎科學作為底層支撐。在歐美，有大量頂尖醫(yī)學研究所，有大批的醫(yī)師科學家群體，可以讓這個創(chuàng)新體系不斷運轉(zhuǎn)。

而在國內(nèi)，這樣的體系尚不完善。即便將所有資源都傾斜到FIC藥物的研發(fā)中，也未必能獲得最優(yōu)解。對于大部分創(chuàng)新藥企來說，如果借助大藥企在某一領域打下的基礎，或許更容易做出具備BIC性質(zhì)藥物。

說得更直白點，站在巨人的肩膀上，能夠看得更遠。

事實上，當我們回顧日本大藥企的誕生過程時，也不難發(fā)現(xiàn)，它們走的便是這樣一條路。比如武田制藥，最開始也是靠著仿制藥起家，然后不斷升級從me too到me better，再到BIC/FIC，最后到如今成為一家跨國大藥企。

對于如今的中國創(chuàng)新藥企來說，這一經(jīng)驗仍然適用，國內(nèi)創(chuàng)新藥企的崛起之路，未必只有FIC一條路。從模仿到改造再到超越的路線，看起來依舊具備可行性。

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