創(chuàng)新藥必須無懼行業(yè)巨頭。
ADC“神藥”DS-8201一再展示出超強效果,技驚四座,但不要忘了,有時候站在前人的肩膀上,才可能實現(xiàn)更大的成功。
回看ADC的發(fā)展,在國內(nèi)尚無幾人關注ADC技術的時候,海外第一三共、Seagen、ImmunoGen等領頭羊就開始深耕這一領域。
如今,這些ADC先驅(qū)們自然也成為了擋在國內(nèi)藥企面前的一座座高山。但從另一個角度來說,也正是這些先驅(qū)的技術“成全”了國產(chǎn)ADC的發(fā)展。
大部分國產(chǎn)ADC藥物都是通過對第一三共、Seagen、ImmunoGen的技術平臺,進行改造而來。
站在前人肩膀上的國內(nèi)ADC藥企,可以開啟“上帝視角”來優(yōu)化和改進技術。這也使得,相比不少海外藥企,不少國內(nèi)ADC藥企正在走向更遠的地方。
國產(chǎn)ADC崛起之路也提醒我們,在言必談FIC的當下,模仿并不丟人。對于不少創(chuàng)新藥企而言,更可行的道路或許是,首先要了解行業(yè)巨頭,熟悉它、學習它;等時機成熟,再考慮如何追趕,甚至是超越它。
因為,人類科學技術發(fā)展的歷史,本身就是一部宏大的、人類思想火花不斷累積進而升華的創(chuàng)新集合。創(chuàng)新藥的發(fā)展也不例外。
/ 01 /
第一三共技術平臺的裂縫
第一三共技術平臺打造的ADC藥物,在結(jié)構(gòu)上大致都有著以下相同點:
使用馬來酰亞胺己酰基(Maleimido Capronic)作為接頭,甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG四肽)作為釋放單元,使用拓撲異構(gòu)酶作為毒素,藥物抗體比(DAR)一般選擇4或7-8。
基于第一三共ADC平臺研發(fā)的DS-8201,雖對乳腺癌展示出了超強的殺傷作用,但這款藥物在安全性上仍有欠缺。其中,最為人詬病的間質(zhì)性肺炎,也在一定程度限制了DS-8201的臨床應用。
這也是第一三共ADC技術平臺的裂縫所在。
在國內(nèi),恒瑞醫(yī)藥、百利天恒、映恩生物等多家藥企,都在第一三共技術平臺的基礎上進行ADC結(jié)構(gòu)優(yōu)化,以保證藥物等效性的同時降低藥物毒性。
比如恒瑞醫(yī)藥,其ADC技術平臺,針對第一三共技術平臺中的毒素Dxd進行了改造優(yōu)化。
具體來說,其研發(fā)的HER2 ADC藥物SHR-A1811使用的毒素SHR9265,是在Dxd酰胺α位引入一個基團得到。毒素SHR9265與按Dxd結(jié)構(gòu)合成的對照毒素SHR7971,頭對頭比較表明,SHR9265對DNA拓撲異構(gòu)酶I的抑制程度與SHR7971相當或稍弱。
在DAR值的設計上,SHR-A1811在考慮療效與毒性的平衡問題后,最終將DAR定為5.7。與DS-8201相比,這一設計在降低SHR-A1811毒性、提升藥物安全性的同時,也展現(xiàn)出與DS-8201相近的療效。
此前的臨床結(jié)果顯示,SHR-A1811針對所有患者的客觀緩解率(ORR)為61.6%,其中針對HER2陽性乳腺癌患者ORR為81.5%,HER2低表達乳腺癌患者ORR為55.8%。雖然并非頭對頭臨床試驗,但SHR-A1811的臨床表現(xiàn)并不遜色。在安全性方面,SHR-A1811在間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為3.2%,低于DS-8201。
無獨有偶,映恩生物的DB-1303同樣針對第一三共的Dxd毒素進行了改造,映恩生物在Dxd 酰胺α位用一個環(huán)狀烷烴替換原有的亞甲基?;趯Χ舅氐膬?yōu)化,DB-1303在給藥期和恢復期的猴子中未觀察到DS-8201表現(xiàn)出的間質(zhì)性肺炎。
DB-1303的表現(xiàn)也獲得了來自海外的認可,此前DB-1303的全球權益已被授予給了BioNTech。
除了優(yōu)化毒素,還有藥企選擇優(yōu)化ADC的接頭,以提高藥物的穩(wěn)定性,降低脫靶毒性。比如百利天恒,選擇在連接馬來酰亞胺N的C上接入一段親水性結(jié)構(gòu)單元,增加了接頭的穩(wěn)定性,以減少逆邁克爾加成帶來的毒素提前脫落。
不難看出,不少國內(nèi)玩家希望借由第一三共ADC技術平臺的裂縫,在ADC市場占據(jù)一席之地。
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超越Seagen之路
除了第一三共,ADC領域的元老公司Seagen的技術平臺也是國內(nèi)玩家跟隨的重點對象之一。
Seagen的ADC技術平臺研發(fā)的ADC藥物,往往使用Mc-VC-PABC可裂解連接子、微管蛋白抑制劑MMAE作為毒素,在偶聯(lián)方式上多選擇半胱氨酸偶聯(lián)。然而,這種偶聯(lián)方式均一性差、穩(wěn)定性差,會影響藥效及治療窗口。
國內(nèi)包括邁威生物、石藥集團、科倫博泰、榮昌生物、樂普生物等藥企,都在Seagen技術平臺的基礎上,對偶聯(lián)方式進行了優(yōu)化。
比如邁威生物,其第一代的ADC技術同樣針對Seagen的ADC技術路線進行改造。具體來說,邁威生物ADC藥物使用的接頭部分不同于傳統(tǒng)MC接頭,采用可同時連接二硫鍵斷裂后裸露的兩個巰基的設計,以實現(xiàn)定點偶聯(lián)。
在II期臨床試驗中,9MW2821針對12例尿路上皮癌腫受試者中,ORR達50%,疾病控制率(DCR)達100%;6例宮頸癌腫受試者中,ORR達50%,DCR達100%。
非頭對頭臨床試驗對比Enfortumab vedotin、Sacituzumab govitecan等藥物在這一患者群體中的療效數(shù)據(jù),9MW2821在ORR方面顯示出了一定的優(yōu)勢。
石藥集團同樣對Seagen的接頭部分進行了優(yōu)化,其采用工程設計改造谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶定點偶聯(lián)技術(mTGase),催化抗體谷氨酰胺殘基與NH2-PEG3-VC-PABC linker偶聯(lián),以實現(xiàn)定點偶聯(lián)。
目前,石藥集團基于這一平臺研發(fā)的 Claudin18.2 ADC藥物SYSA1801的一期臨床數(shù)據(jù)顯示,針對Claudin18.2 陽性胃癌后線治療人群的ORR和DCR分別為47.1%和64.7%。
科倫博泰的HER2 ADC藥物同樣基于Seagen的ADC技術改造優(yōu)化而來,其使用賴氨酸定點偶聯(lián)技術取代了穿透的Mc接頭,從而實現(xiàn)定點偶聯(lián),目前A166的上市申請已獲得受理。
值得一提的是,首個問世的國產(chǎn)ADC藥物,榮昌生物研發(fā)的RC48,同樣是基于Seagen的ADC技術路線所研發(fā)。這款藥物也獲得了Seagen的認可,2021年6月,Seagen以26億美元的總價拿下了這款藥物的權益。
看起來,這些站在海外巨頭肩上的國內(nèi)ADC玩家,正在走向更遠的地方。
/ 03 /
站在巨人的肩上前行
國內(nèi)玩家在ADC領域取得的成績,市場有目共睹。
過去一段時間里,國產(chǎn)ADC的發(fā)展引得海外大藥企頻頻來國內(nèi)掘金。在2021年至2023年5月,國產(chǎn)ADC出海交易金額已超200億美元。
但實際上,我們也能看到,國內(nèi)大部分藥企的ADC藥物并非FIC,反而都是基于海外大藥企的基礎發(fā)展,做出了青出于藍而勝于藍的效果。
這也引申出一個問題,在當下的大環(huán)境之中,國內(nèi)創(chuàng)新藥是不是一定要做FIC才有出路?答案或許是否定的。
過去兩年,隨著生物制藥行業(yè)寒冬的降臨,所有人都開始意識到,國內(nèi)創(chuàng)新藥同質(zhì)化me too藥物過多,而這些me too藥物實際上并沒有太大的價值。
事情開始由一個極端走向另一個極端,me too乃至fast follow藥物都開始遭受厭棄,F(xiàn)IC藥物開始成為資本競相追逐的概念。
幾乎所有人都在講究源頭創(chuàng)新和轉(zhuǎn)化,言必談FIC,但很多人容易就此陷入創(chuàng)新誤區(qū)。人們總認為創(chuàng)新是在某個時間點上某個人或某些人的突發(fā)奇想,但如果縱觀歷史,就會發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新更多是創(chuàng)新者在前人不斷摸索積累下,站在巨人肩膀上的產(chǎn)物。
回歸理性,放眼海外來看,F(xiàn)IC藥物從基礎研究到轉(zhuǎn)化為藥物上市,起碼需要十幾年的時間;更重要的是,F(xiàn)IC藥物的誕生需要堅實的基礎科學作為底層支撐。在歐美,有大量頂尖醫(yī)學研究所,有大批的醫(yī)師科學家群體,可以讓這個創(chuàng)新體系不斷運轉(zhuǎn)。
而在國內(nèi),這樣的體系尚不完善。即便將所有資源都傾斜到FIC藥物的研發(fā)中,也未必能獲得最優(yōu)解。對于大部分創(chuàng)新藥企來說,如果借助大藥企在某一領域打下的基礎,或許更容易做出具備BIC性質(zhì)藥物。
說得更直白點,站在巨人的肩膀上,能夠看得更遠。
事實上,當我們回顧日本大藥企的誕生過程時,也不難發(fā)現(xiàn),它們走的便是這樣一條路。比如武田制藥,最開始也是靠著仿制藥起家,然后不斷升級從me too到me better,再到BIC/FIC,最后到如今成為一家跨國大藥企。
對于如今的中國創(chuàng)新藥企來說,這一經(jīng)驗仍然適用,國內(nèi)創(chuàng)新藥企的崛起之路,未必只有FIC一條路。從模仿到改造再到超越的路線,看起來依舊具備可行性。
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