這是一個(gè)多重戲劇化共振的歷史時(shí)刻。
當(dāng)滬指又開始膾炙人口的經(jīng)典保衛(wèi)戰(zhàn)，當(dāng)香港創(chuàng)業(yè)板指數(shù)較歷史高位近乎歸零，當(dāng)一級市場Biotech相繼爆出生存危機(jī)，港股Biotech也將打響歸零阻擊戰(zhàn)。
這不是聳人聽聞。2004-2018年間通過納斯達(dá)克IPO上市的424家創(chuàng)新藥企，不再存續(xù)的比例高達(dá)46.9%，而存續(xù)企業(yè)有37.3%市值小于1億美元（據(jù)中信建投醫(yī)藥）。港股18A公司的最小市值也接連跌破20億港元、10億港元，正滑向5億港元以下。
最近一年，我們已經(jīng)目睹兩家美股明星Biotech市值歸零，商業(yè)化上市全球第2款PARP抑制劑的Clovis最高市值144億美元，頭頂100%抑制新冠病毒抗體光環(huán)的Sorrento最高市值50億美元，全部消亡。因?yàn)閯?chuàng)新模式、商業(yè)模式相近，全球Biotech的命運(yùn)是共通的。
2020年10月，中國創(chuàng)新藥還充滿著理想主義的氣息，高瓴易諾青在蘇州展開宏大敘事：“中國迎來了優(yōu)秀科學(xué)家和工程師爆發(fā)的巨大紅利時(shí)代。希望有更多企業(yè)致力于做到全球最新或最優(yōu)，立足于中國，走向全球?！?/span>
彼時(shí)，高瓴控股的嘉和生物登陸港交所，最高市值160億港元。
此時(shí)，嘉和生物市值5.57億港元，為市值最小的18A創(chuàng)新藥企。
01
兩張管線圖的考古學(xué)
開局一張圖。
嘉和生物招股說明書中的管線圖具有考古價(jià)值，與2023年中報(bào)的管線圖對比，揭示唯一的敗局原因：
堆砌同質(zhì)化管線。
時(shí)隔3年，嘉和生物IPO時(shí)披露的15項(xiàng)管線資產(chǎn)中，5項(xiàng)消失，5項(xiàng)沒有進(jìn)展，2項(xiàng)進(jìn)展緩慢，1項(xiàng)推進(jìn)到商業(yè)化但2023H1銷售額為零。
時(shí)隔3年，中國生物醫(yī)藥行業(yè)如易諾青預(yù)言的“蓬勃發(fā)展”，但嘉和生物仿若一個(gè)木頭人，幾乎一動不動。
消失：GB222（貝伐珠單抗）、GB224（IL-6）、GB235（HER2）、GB232（TNF-α）、GB263（EGFR×c-Met）
多么熟悉的身影，貝伐珠單抗、HER2、TNF-α都是爛大街的管線資產(chǎn)，托珠單抗生物類似藥（IL-6），國內(nèi)除百奧泰首發(fā)今年1月上市之外，還有麗珠醫(yī)藥、邁博太科兩家企業(yè)申報(bào)上市，博瑞生物/天廣實(shí)、浙江海正藥業(yè)、金宇生物處于Ⅲ期臨床。
停滯：核心產(chǎn)品GB221（HER2）、核心產(chǎn)品GB226（PD-1）、主要產(chǎn)品GB223（RANKL）、GB241（利妥昔單抗）、GB262（PD-L1×CD55）
命運(yùn)的齒輪開始轉(zhuǎn)不動。嘉和生物IPO時(shí)有6款主要候選藥物，半數(shù)的臨床進(jìn)度卡住了。
招股說明書稱，GB221有望成為前三款面市的用于治療HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌(mBC)的國內(nèi)新型單抗。復(fù)宏漢霖、海正生物的曲妥珠單抗分別于2020年8月、2023年3月上市。2023年7月，正大天晴獲批國產(chǎn)第3家曲妥珠單抗。
當(dāng)國產(chǎn)創(chuàng)新藥涌向HER2 ADC時(shí)，嘉和生物GB221還在等待戈多。
GB226（PD-1）2020年7月申請上市，2023年6月被拒。
GB262（PD-L1×CD55）停留在臨床前、GB223（RANKL）停留在臨床I期，GB241（利妥昔單抗）停留在臨床III期。
緩慢：主要產(chǎn)品GB492 （PD-1+STING）從IND到臨床I期、GB251（HER2 ADC）從IND到臨床I期
GB 242（英夫利西單抗）終于從臨床III期推進(jìn)到商業(yè)階段，研發(fā)費(fèi)及臨床試驗(yàn)開支為2.4億元，2022年銷售額1190萬元，2023H1銷售額零。
嘉和生物上市首日市值一度達(dá)到160億港元，既受當(dāng)時(shí)創(chuàng)新藥行業(yè)的樂觀情緒推動，也有15項(xiàng)管線資產(chǎn)的預(yù)期做支撐，而今兌現(xiàn)或進(jìn)展寥寥，如何向投資者解釋沒有拼湊管線的道德瑕疵？
只要現(xiàn)金儲備足夠，Biotech還有重塑自身管線的機(jī)會。嘉和生物打響阻擊戰(zhàn)，2023H1銷售開支為零，行政開支同比下降13.6%，研發(fā)開支同比下降23.8%。核心產(chǎn)品調(diào)整為GB491(CDK4/6)、GB261(CD3/CD20)和GB263T(EGFR/cMET/cMET)。
GB491(CDK4/6)上市申請今年3月獲得受理，但CDK4/6 抑制劑已有3款進(jìn)口1款國產(chǎn)（恒瑞醫(yī)藥）獲批，還有6款進(jìn)入臨床III期階段。GB261（CD20/CD3，雙特異性抗體）計(jì)劃于未來6至12個(gè)月內(nèi)完成I/II期臨床試驗(yàn)，GB263T（EGFR/cMET/cMET，三特異性抗體）計(jì)劃于未來6個(gè)月內(nèi)完成初步臨床POC驗(yàn)證。近10個(gè)涉及不同藥物分子形式的創(chuàng)新早研項(xiàng)目處于早期研發(fā)階段，聚焦腫瘤治療領(lǐng)域。
時(shí)間已非常緊張，嘉和生物2023H1虧損2.75億元，現(xiàn)金結(jié)余13.6億元。
02
超級大病種缺席之謎
嘉和生物還活著，但已成為中國創(chuàng)新藥發(fā)展史的一個(gè)考古教材，以如此慘痛經(jīng)歷說明同質(zhì)化的嚴(yán)重后果。
嘉和生物創(chuàng)新早研項(xiàng)目仍然扎進(jìn)腫瘤走不出來，創(chuàng)新藥的發(fā)展格局越來越強(qiáng)調(diào)一個(gè)殘酷的現(xiàn)實(shí)，腫瘤領(lǐng)域競爭最激烈，剩下的大部分都是頂尖玩家。
當(dāng)我們把目光轉(zhuǎn)向腫瘤之外，發(fā)現(xiàn)嘉和生物們并非沒有別的選擇。COPD（慢性阻塞性肺疾?。┦侨虻谌笏劳鲈颍衲曛?，國內(nèi)竟沒有一個(gè)COPD生物藥進(jìn)入臨床。
COPD會破壞肺部，并導(dǎo)致肺功能持續(xù)下降，癥狀包括持續(xù)的咳嗽和呼吸困難，不僅可能妨礙日?；顒拥倪M(jìn)行，還可能引起焦慮、抑郁和睡眠障礙。預(yù)計(jì)到2024年，全球COPD患病人數(shù)達(dá)5.3億左右，中國COPD患病人數(shù)達(dá)1.1億左右。COPD目前無法治愈，但可有效控制，因疾病認(rèn)知及重視程度不足，實(shí)際診斷率均不足 26.8%，國內(nèi)每年實(shí)際死亡人數(shù)接近百萬，超過肺癌。
當(dāng)前COPD領(lǐng)域以化藥治療為主，疾病改善均有限，十余年無新療法獲批。今年3月，明星藥物度普利尤單抗治療COPD患者III期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)及所有次要終點(diǎn)，是首個(gè)將COPD中重度急性惡化率降低30%的生物制品，在治療12周和52周后顯著改善患者的肺功能。
COPD適應(yīng)癥將助攻度普利尤單抗沖擊200億美元銷售峰值，加入下一代藥王之爭。
COPD 將迎來全新療法，成為近似GLP-1減重降糖、NASH、阿爾茨海默癥的高景氣主題賽道。
再生元/賽諾菲度普利尤單抗（IL-4&IL-3）有望成為第一款獲批 COPD 適應(yīng)癥的生物制劑。阿斯利康 Benralizumab（IL-5ra）和 Tezepelumab（TSLP）、葛蘭素史克的 Mepolizumab（IL-5）COPD 適應(yīng)癥處于Ⅱ期或Ⅲ期臨床階段。
國產(chǎn)COPD 生物藥市場，康諾亞最早布局，CM326（TSLP）、CM310（IL-4R）處于I期臨床階段，中國內(nèi)地臨床開發(fā)和商業(yè)化由石藥集團(tuán)負(fù)責(zé)。
邁威生物9MW1911（ST2）正在開展COPD適應(yīng)癥 Ib/IIa 期臨床試驗(yàn)，現(xiàn)處于受試者入組階段，目前全球尚無以 ST2 或其配體 IL-33 為靶點(diǎn)的抗體藥物上市。
荃信生物QX005N（IL-4Rα）COPD適應(yīng)癥處于I期臨床階段。QX005N已布局6個(gè)適應(yīng)癥，包括特應(yīng)性皮炎（AD）、結(jié)節(jié)性癢疹（PN）、慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）、哮喘（asthma）、蕁麻疹（CSU）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。
三生國健重組抗IL-4Rα單抗611本月新增COPD適應(yīng)癥獲批臨床。
作為一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，COPD是臨床開發(fā)難度極大的適應(yīng)癥，包括患者入組時(shí)間、給藥周期、觀察周期都非常長。阿斯利康、葛蘭素史克都曾在COPD抗體療法的臨床研究中遇挫。隨著度普利尤單抗COPD適應(yīng)癥 III期臨床的突破性進(jìn)展，成藥風(fēng)險(xiǎn)解除，輕舟已過萬重山。
COPD作為大病種，國內(nèi)卻一度無生物藥布局的謎底解開了。
在避免同質(zhì)化上，國內(nèi)成熟藥企的經(jīng)驗(yàn)也值得Biotech借鑒。康哲藥業(yè)的做法是掌握足夠的多科室醫(yī)生與專家資源，廣泛獲取一線臨床痛點(diǎn)，基于對終端市場的洞察，以商業(yè)化基因指導(dǎo)前端管線立項(xiàng)，引進(jìn)全球首創(chuàng)，或通過創(chuàng)新制劑、創(chuàng)新給藥方式解決原來不能解決的問題。市場空白，既可能是一大片地存在（比如COPD、GLP-1減重降糖、NASH、阿爾茨海默癥），等待變革性藥物去占領(lǐng)，也可能散落于多個(gè)專科領(lǐng)域的細(xì)微之處，等待被發(fā)現(xiàn)。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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