沒(méi)有l(wèi)icense in的時(shí)代，只有時(shí)代的license in

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踩中時(shí)代紅利的license in

所謂紅利，就是短暫的供需失衡。供需失衡，就意味著機(jī)會(huì)。

我們這代人經(jīng)歷的最大的供需失衡，也許就是互聯(lián)網(wǎng)紅利。而放到創(chuàng)新藥行業(yè)，最大的供需失衡，莫過(guò)于從無(wú)到有階段的創(chuàng)新藥的缺失，與巨大的臨床未滿足需求。

就像互聯(lián)網(wǎng)紅利中崛起的電商，網(wǎng)剛興起時(shí)，買(mǎi)家多，賣(mài)家少，供需失衡。只要商家進(jìn)去，就給扶持、給流量，就能賺錢(qián)。很多人成功，就是吃到這波“流量紅利”，有意無(wú)意踩中風(fēng)口。

借由創(chuàng)新藥行業(yè)升級(jí)發(fā)展的紅利，license in由此大行其道。當(dāng)時(shí)的license in既是為了滿足患者的臨床需求，也是為了充分發(fā)揮國(guó)內(nèi)藥企在臨床資源和市場(chǎng)渠道等領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)，加快海外創(chuàng)新藥在國(guó)內(nèi)上市可及。

過(guò)去幾年里，有先知先覺(jué)的創(chuàng)新藥企靠license in，有效地抓住了窗口期，成為受益者。典型如再鼎醫(yī)藥。

2014年，杜瑩創(chuàng)辦了再鼎醫(yī)藥。據(jù)公開(kāi)資料，拿到成立后的首輪融資后，再鼎醫(yī)藥一年多就引進(jìn)了5款海外頂級(jí)藥品，2015年后引進(jìn)交易數(shù)量高達(dá)14起。

除了敏銳的眼光，再鼎醫(yī)藥生時(shí)恰逢盛世。2015年，畢井泉就任食藥監(jiān)系統(tǒng)一把手，開(kāi)啟了一系列大刀闊斧的改革。產(chǎn)業(yè)政策調(diào)整為中國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展，鋪造了一條全新道路。

再鼎醫(yī)藥的成功也讓國(guó)內(nèi)不少傳統(tǒng)藥企知道了，原來(lái)創(chuàng)新藥不只有“十年十億美元”，這一條九死一生的藥物研發(fā)之路。

一時(shí)間，license in入局者開(kāi)始與日俱增。據(jù)美柏醫(yī)健數(shù)據(jù)，中國(guó)license in數(shù)量自2016年起每年持續(xù)增加，2021年license in案例創(chuàng)歷史新高，達(dá)到133例。

不過(guò)，入局者們似乎忽略了一個(gè)事實(shí)。以再鼎醫(yī)藥為代表的創(chuàng)新藥企們能夠依靠license in模式起家，不僅是因?yàn)樽陨淼呐?，更是因?yàn)楸藭r(shí)我國(guó)創(chuàng)新藥正處于從無(wú)到有的轉(zhuǎn)型期。

2014年再鼎醫(yī)藥成立時(shí)，中國(guó)的新藥審批環(huán)境和今天有很大不同，一個(gè)產(chǎn)品可能要5~7年才能獲批上市，彼時(shí)憑借license in能夠快速搶占中美創(chuàng)新藥上市的時(shí)間差窗口。

但對(duì)于大部分姍姍來(lái)遲的玩家來(lái)說(shuō)，license in模式的想象空間早已衰退。2017年，我國(guó)正式加入ICH，國(guó)內(nèi)外審評(píng)審批的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)全球互認(rèn)，直接加速進(jìn)口創(chuàng)新藥進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)藥企快速跟進(jìn)的“窗口期”也隨之不復(fù)存在。

而在眾多藥企蜂擁而入的情況下，license in價(jià)格水漲船高。同樣的一款藥物，四五年前的價(jià)格和當(dāng)前的價(jià)格，足足差了三四倍。在這樣的背景下，投資者不再被license in的故事所打動(dòng)。

與此同時(shí)，資本寒冬凜冽，創(chuàng)新藥企深陷融資困難、IPO受阻等問(wèn)題，license in交易自然也會(huì)更加謹(jǐn)慎。

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當(dāng)紅利消失

現(xiàn)在，電商紅利已經(jīng)基本沒(méi)有了。因?yàn)橹灰屑t利，賣(mài)家就會(huì)迅速聚集，搶奪買(mǎi)家，直到供需平衡，紅利消失。

創(chuàng)新藥也來(lái)到了這個(gè)階段，內(nèi)卷也由此而來(lái)。

License in模式在現(xiàn)實(shí)中也遭遇了重重挑戰(zhàn)。先是IPO政策的收緊，使得license in不再吃香，加上部分license in項(xiàng)目，海外臨床中未能達(dá)到預(yù)期效果，繼續(xù)考驗(yàn)著市場(chǎng)的耐心。

當(dāng)紅利不能再持續(xù)下去，license in的處境開(kāi)始變得不妙起來(lái)。

以往，創(chuàng)新藥企從海外引進(jìn)項(xiàng)目，商業(yè)條款往往先明確界定大中華區(qū)權(quán)益。拿下國(guó)外臨床階段項(xiàng)目，然后準(zhǔn)備在國(guó)內(nèi)基本照搬海外在研適應(yīng)癥和臨床方案，偶有修改，也多出于精簡(jiǎn)臨床和加速上市考慮。

說(shuō)白了，花錢(qián)引進(jìn)項(xiàng)目、拿到國(guó)內(nèi)權(quán)益，藥企更多是為了“湊齊”管線。但這種“常規(guī)”的license in在國(guó)內(nèi)的可操作性越來(lái)越低。

一方面，這是因?yàn)闀r(shí)間差窗口一去不復(fù)返，另一方面，則是因?yàn)閲?guó)內(nèi)也正在成為創(chuàng)新發(fā)源地。這一點(diǎn)從上半年license out數(shù)據(jù)便能窺得一二。

上半年，創(chuàng)新藥出海項(xiàng)目共17項(xiàng)，已披露總金額達(dá)143億美元，是去年同期的3倍多，其中，僅百力司康與衛(wèi)材關(guān)于her2 ADC的合作總額便高達(dá)20億美元，超過(guò)上半年license in總額。

當(dāng)下大火的ADC藥物，已經(jīng)成為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的license out主力陣營(yíng)，海外藥企紛紛來(lái)國(guó)內(nèi)掃貨。這種情況，license in模式自然很難在ADC領(lǐng)域有所作為。

紅利總是短暫的，但是，對(duì)于今天的創(chuàng)新藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，當(dāng)license out成為主流，license in的重要性也不會(huì)消失。因?yàn)樗鞘跈?quán)方獲取商業(yè)化早期現(xiàn)金流的捷徑，也是引進(jìn)方補(bǔ)齊管線短板的途徑。

只不過(guò)模式正在發(fā)生改變。

藥企在license in層面也更加關(guān)注“經(jīng)營(yíng)”，除了瞄準(zhǔn)未滿足臨床需求，考慮如何規(guī)避?chē)?guó)內(nèi)同靶點(diǎn)的瘋狂內(nèi)卷，更具體層面，藥企開(kāi)始瞄準(zhǔn)一些項(xiàng)目的全球權(quán)益。比如再鼎醫(yī)藥，今年在引進(jìn)宜聯(lián)生物新一代DLL3 ADC（YL212）時(shí)，簽訂的是全球獨(dú)家許可協(xié)議，再鼎醫(yī)藥獲得的是YL212全球開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。

再比如云頂新耀，與Kezar公司訂立合作及授權(quán)許可協(xié)議，在大中華區(qū)、韓國(guó)及若干東南亞國(guó)家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化Kezar自免新藥zetomipzomib。

當(dāng)然，從中國(guó)權(quán)益到全球市場(chǎng)，這對(duì)于藥企的綜合能力，無(wú)論是資金還是研發(fā)、臨床、商業(yè)化均提出了更高的要求。

License in效果如何還有待觀察，但這釋放了一大信號(hào)，license in模式不會(huì)止步。

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創(chuàng)新藥的面子和里子

似乎一直以來(lái)，國(guó)內(nèi)關(guān)于license in的爭(zhēng)議都沒(méi)有中斷過(guò)。

但實(shí)際上，全球生物技術(shù)行業(yè)發(fā)展數(shù)十年至今，不同類(lèi)型公司之間license in屢見(jiàn)不鮮，也一直都是大洋彼岸的跨國(guó)大藥企擴(kuò)充管線的重要戰(zhàn)略。

License in模式本身并沒(méi)有問(wèn)題。License in模式本身是中性的，并沒(méi)有對(duì)錯(cuò)之分，關(guān)鍵在于，運(yùn)用這一模式的出發(fā)點(diǎn)是什么，以及如何落地。

如果仔細(xì)觀察海外藥企的license in，就會(huì)發(fā)現(xiàn)，相比于國(guó)內(nèi)藥企亦步亦趨的創(chuàng)新品種license in，海外大藥企還是biotech，在獲得管線授權(quán)后制定新的開(kāi)發(fā)路徑是更常見(jiàn)的做法。

比如Horizon Therapeutics，開(kāi)發(fā)靶向IGF-1R單抗藥物Teprotumumab，最早是由羅氏作為熱門(mén)抗腫瘤靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)，后權(quán)益幾經(jīng)輾轉(zhuǎn)，Horizon獲得權(quán)益，開(kāi)始以甲狀腺眼?。═ED）作為方向。

這個(gè)項(xiàng)目作為首款TED藥物獲批上市，僅2020年凈銷(xiāo)售額就達(dá)到8.2億美元，成為商業(yè)化最成功的罕見(jiàn)病藥物之一。

而這背后，不僅要求藥企能夠?qū)σM(jìn)的項(xiàng)目做到前期研究（CMC、安全性）的查漏補(bǔ)缺，還要能從自身戰(zhàn)略出發(fā)，重新選擇臨床適應(yīng)癥和設(shè)計(jì)方案。

這涉及了創(chuàng)新藥研發(fā)的全流程。所謂研發(fā)，英文是R&D，即Research研究& Development開(kāi)發(fā)。這其實(shí)是兩類(lèi)相輔相成但又不太相同的工作，研究是設(shè)計(jì)出藥物，開(kāi)發(fā)就是臨床開(kāi)發(fā)，包括臨床適應(yīng)癥路線、設(shè)計(jì)、推進(jìn)。

過(guò)去，人們認(rèn)為license in能夠幫助國(guó)內(nèi)藥企順利走過(guò)相對(duì)薄弱的R環(huán)節(jié)，能夠加速藥物上市。但實(shí)際上，更有意義的license in或許是，海外的那種模式。即使是已經(jīng)到臨床中后期的項(xiàng)目，仍有諸多研究工作可以開(kāi)展，這也是為什么Horizon等海外藥企會(huì)基于自家研究結(jié)果，在獲得相應(yīng)項(xiàng)目權(quán)益后，重塑研發(fā)路徑。

研發(fā)和引進(jìn)，一個(gè)是創(chuàng)新藥的里子，一個(gè)是面子，里子決定面子。

創(chuàng)新的關(guān)鍵在于打破昨天的邏輯，這一點(diǎn)，license in也同樣適用。

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