ADC洗牌

高景氣,將是穿越幽暗的一道最強光束。

在高景氣中尋找高景氣。創(chuàng)新藥是今后最具活力的行業(yè)之一,其中,減重降糖、NASH、阿爾茨海默癥、自免(白介素家族)是高景氣治療領(lǐng)域,而ADC是高景氣藥物類型。

ADC +免疫療法將替代50%化療+免疫療法,降低傳統(tǒng)化療的脫靶毒性,并提高藥效;ADC治療領(lǐng)域?qū)陌┌Y拓展至心血管、糖尿病、自身免疫、感染、神經(jīng)退行、罕見病,治療線也將進入一線治療并擴展到癌癥的早期階段。

未來的綜合型藥企,不可缺少ADC業(yè)務(wù)線。在沒有基礎(chǔ)研究支持下,國內(nèi)無法開辟原創(chuàng)的技術(shù)路線,對標以第一三共為代表的海外企業(yè)進行技術(shù)改良,是當前穩(wěn)妥的做法。

部分創(chuàng)新藥企ADC技術(shù)平臺及時迭代升級,新一輪洗牌開啟。

對ADC進行重點布局的恒瑞醫(yī)藥、藥明康德、華東醫(yī)藥均是醫(yī)藥50ETF(159838)的重倉股。

醫(yī)藥穿越周期的比較優(yōu)勢,逐步形成共識,一是不仰賴政策刺激,不需要被救,二是治療需求受到宏觀影響很小,三是海外業(yè)務(wù)被脫鉤的可能性小。隨著江浙滬發(fā)展創(chuàng)新藥的成功經(jīng)驗受到重視,政策和支付環(huán)境也將趨暖。據(jù)醫(yī)院用藥調(diào)研情況,8月中上旬手術(shù)量受到明顯影響,但8月下旬手術(shù)量僅有輕微的環(huán)比下降,這體現(xiàn)出醫(yī)療的剛性需求,預計上市藥企僅有Q3業(yè)績出現(xiàn)一定下滑。

醫(yī)藥處于(估值水平、基金倉位)歷史雙低,正是入局良機,醫(yī)藥50ETF(159838)聚焦頭部公司,其跟蹤的中證醫(yī)藥50指數(shù),歷史表現(xiàn)好于中證醫(yī)藥指數(shù),具有明顯的超額收益,是進行定投或長線布局的穩(wěn)妥選擇。


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國外主要的ADC技術(shù)平臺 資料來源:第一三共、Seagen、Synaffix、ADC Therapeuticsc等各公司官網(wǎng),藥研網(wǎng),德邦研究所 


隨機偶聯(lián)技術(shù)會產(chǎn)生具有不同DAR的ADC的異質(zhì)混合物,影響ADC藥物的均一性,導致療效下降。

隨機偶聯(lián)技術(shù)被淘汰,這意味著第一、二代ADC屬于過時產(chǎn)能,將逐步出清。

第三代ADC采用定點偶聯(lián)技術(shù):獲得的產(chǎn)物均一性高并且可降低雜質(zhì)帶來的毒性及不穩(wěn)定性,具有同質(zhì)DAR(藥物抗體偶聯(lián)比)的ADC可提升藥代動力學表現(xiàn),確保藥物在全身的最有效遞送及分配;使用全人源化抗體,而不是嵌合抗體,有助于最大限度地減輕免疫原性問題;采用高效有效載荷,從而進一步提高療效,第一三共DS-8201使用拓撲異構(gòu)酶I抑制劑載荷(DXd)優(yōu)于微管抑制劑MMAE,在血液中半衰期顯著縮短,有助于減少毒副作用產(chǎn)生,具有較高的膜穿透性,釋放后可穿透至鄰近腫瘤細胞,通過旁觀者效應(yīng)發(fā)揮殺傷作用。

Payload嘗試新型毒素或強毒素,Linker親水性設(shè)計、定點偶聯(lián),這是海外主流ADC企業(yè)的發(fā)展方向。

把問題最大程度簡化,對標DS-8201,國內(nèi)ADC產(chǎn)品唯有進行等效或優(yōu)效的技術(shù)設(shè)計,才能保證足夠的競爭力。

邁威生物新一代定點偶聯(lián)技術(shù)平臺 IDDCTM,包含DARfinity定點偶聯(lián)技術(shù),IDconnector接頭,LyOnly釋放結(jié)構(gòu),以及 Mtoxin 的新喜樹堿類毒素,其實是針對第一三共技術(shù)平臺中接頭、毒素Dxd以及釋放單元GGFG進行改造優(yōu)化。

IDDCTM技術(shù)平臺下,ADC藥物具有更加均一的結(jié)構(gòu),更加穩(wěn)定的抗體-毒素連接以及更加高效的藥物釋放以及更好的治療窗口。Mtoxin使用與德魯替康(Dxd)衍生物不同的新結(jié)構(gòu)喜樹堿類分子,具更好的拓撲異構(gòu)酶抑制活性、旁觀者殺傷效應(yīng),并在不同腫瘤細胞株中體現(xiàn)出與德魯替康(Dxd)不同的腫瘤敏感度。

邁威生物9MW2921(Trop-2 ADC),7MW3711(B7-H3 ADC)是基于新一代定點偶聯(lián)技術(shù)IDDCTM平臺下的ADC新藥,不僅使用定點偶聯(lián)新技術(shù),及新的連接子接頭,高效穩(wěn)定的釋放結(jié)構(gòu),也具有全新結(jié)構(gòu)的喜樹堿新載荷。

百濟神州ADC 技術(shù)主要針對第一三共技術(shù)平臺中毒素Dxd、以及釋放單元GGFG 進行改造優(yōu)化。據(jù)安信證券對比,百濟神州ADC與第一三共DXd系列ADC藥物具有較為相似的結(jié)構(gòu):接頭部分均為Mc接頭;釋放單元均在GGFG結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進行優(yōu)化,其在第一個甘氨酸的羰基α位引入一個親水性基團;payload 均為依喜替康類似物,區(qū)別在于百濟神州在 Dxd 酰胺α位引入一個基團(例如亞甲基羥基),或者用一個環(huán)狀烷烴替換原有的亞甲基(例如四元環(huán))。

百濟神州在ADC領(lǐng)域布局多個藥物,包括兩款自研產(chǎn)品B7H3-ADC、CEA-ADC,以及從映恩生物引進的B7H4-ADC和從Zymeworks引進的HER2雙抗ADCZW49。

恒瑞醫(yī)藥ADC技術(shù)僅針對第一三共技術(shù)平臺中毒素Dxd進行改造優(yōu)化,payload 均為依喜替康類似物,區(qū)別僅在于恒瑞醫(yī)藥在 Dxd 酰胺α位引入一個基團(例如環(huán)丙基)。恒瑞醫(yī)藥據(jù)此技術(shù)布局HER2、TROP2、Claudin 18.2、CD79b、Her-3、Nectin-4多個靶點的 ADC 產(chǎn)品。SHR-A1811(HER2-ADC)針對HER2陽性乳腺癌和HER2低表達乳腺癌兩項適應(yīng)癥均處于臨床III期階段,早期臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異,有望2025年上市。

樂普生物創(chuàng)新的linker-payload平臺以“Hi-TOPi”的名稱今年8月亮相。Linker更穩(wěn)定,在血液循環(huán)中高度穩(wěn)定,在腫瘤細胞中高效釋放有效載荷;payload更有效,具有優(yōu)化的增強效力,其不是Pgp的底物,因此具有克服耐藥性的巨大潛力;療效與耐受性兼?zhèn)?,使用新型連接體有效載荷的ADC,在多種腫瘤類型的PDX中顯示出很強的抗腫瘤活性,并顯示出良好出色的安全性。

基于Hi-TOPi ADC 平臺,樂普生物開發(fā)出全球范圍內(nèi)FIC潛力的ADC肝癌靶向候選藥物MRG006A,預計2024年初中美同時遞交IND。創(chuàng)新型ADC還有MRG004A(國內(nèi)首個TF靶向ADC藥物)和MRG001(臨床進度領(lǐng)先的CD20靶向ADC藥物)。

樂普生物擁有自己的PD-1,將顯著強化ADC管線的競爭優(yōu)勢。

康寧杰瑞 ADC 技術(shù)主要是基于Synaffix ADC 技術(shù)、第一三共 ADC 技術(shù)進行優(yōu)化改造所得,擁有自有技術(shù)平臺的糖基化定點偶聯(lián)技術(shù),采用一酶兩步法,相較于Synaffix 的兩酶三步法更為高效,產(chǎn)物更穩(wěn)定,payload 為 DNA 拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑 Dxd。重磅藥物JSKN003進入臨床II期,為新型靶向HER2雙表位的ADC,相比同類藥物具有更強的內(nèi)吞活性和旁觀者效應(yīng)以及更好的血清穩(wěn)定性,有效擴大治療窗。在HER2高表達和低表達細胞(CDX+PDX模型)中均表現(xiàn)出良好的安全性特征以及與DS-8201相似的療效。

科倫博泰使用賴氨酸定點偶聯(lián)技術(shù),SKB264、SKB315、七項臨床前ADC資產(chǎn)與默沙東達成合計百億美元的交易,SKB264完成同吉利德的TrodelvyR(戈沙妥珠單抗)的頭對頭研究,顯示出更高安全性和療效,有望成為首個上市的國產(chǎn)Trop-2 ADC。

現(xiàn)有核心管線的研發(fā)核心薛彤彤、蔡家強、肖亮已在2021年5月出走創(chuàng)辦宜聯(lián)生物??苽惒┨┟媾R考驗有3個:一是證明平臺的力量,不再重演貝達藥業(yè)2017年7位高管離職后,自主研發(fā)難以為繼的遺憾;二是解決SHK264 NSCLC成藥性;三是默沙東在年內(nèi)如期啟動SKB264注冊研究。

百奧泰斷腕重生的故事值得在最后重點書寫。

2021年2月、3月,百奧泰相繼宣布終止2款ADC藥物BAT8001以及BAT8003的研發(fā),被圍觀嘲笑。

這種與舊技術(shù)路線決裂的勇氣,其實非常難得。在砍掉主要模仿T-DM1的初代ADC管線后,百奧泰迅速升級ADC技術(shù)平臺:將毒素由MMAE更替為DXd,linker采用定點偶聯(lián)酶切可裂解,藥物脫落率低,穩(wěn)定性略優(yōu)于DS-8201。

百奧泰5個ADC研發(fā)項目進入臨床,其中BAT8006已在2023年8月讀出I/II期臨床研究劑量爬坡的早期數(shù)據(jù),在國內(nèi)葉酸受體αADC賽道中進度第3,且小樣本的有效性數(shù)據(jù)明顯優(yōu)于進度更快的兩個品種。

百奧泰的經(jīng)歷再次驗證Biotech的可塑性。任何創(chuàng)新藥企都時刻處于從舊技術(shù)向新技術(shù)驚險一跳的考驗,DS-8201作為外來的超級鯰魚,把ADC的競爭格局徹底攪渾,我們看見以上國內(nèi)企業(yè)沒有在技術(shù)更迭中落伍。

來源:阿基米德Biotech ,作者阿基米德君

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