十幾天前，或許大部分人都不會意料到，信達生物的PI3K抑制劑Parsaclisib（帕薩利司片）上市會有障礙。
在此之前，突破性療法、優(yōu)先審批……集齊各項光環(huán)的Parsaclisib，看起來上市只是時間問題。但意外，還是出現(xiàn)了。
9月28日，NMPA發(fā)布的通知件顯示， Parsaclisib也在其中。這意味著Parsaclisib未被批準(zhǔn)。
意外之余，仔細想來，這或許也在情理之中。因為安全性問題，F(xiàn)DA對于PI3K抑制劑的態(tài)度不斷收緊。在這一背景下，國內(nèi)對于PI3K抑制劑的收緊或許也是必然。
只是，國內(nèi)藥企對于PI3K抑制劑研發(fā)的反應(yīng)，是“滯后”的。在海外接連遇阻的2022年，國內(nèi)PI3K抑制劑的研發(fā)仍熱火朝天，恒瑞醫(yī)藥等相繼撞線，整體呈現(xiàn)出冰火兩重天的割裂狀態(tài)。
如今，Parsaclisib的上市遇阻，是否意味著，PI3K抑制劑大退潮開始了？這，又是否會是中、美審核趨同的一個標(biāo)志呢？
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冰火兩重天
2022年，全球PI3K抑制劑可謂是冰火兩重天。
在海外，PI3K抑制劑接連遇阻。去年1月份，吉利德宣布撤回已經(jīng)上市六年的PI3Kδ抑制劑idelalisib的部分適應(yīng)癥，原因是毒性太強。作為全球首款PI3K抑制劑，idelalisib的遭遇，似乎也預(yù)示了該靶向藥的后續(xù)遭遇。
的確，F(xiàn)DA對于PI3K抑制劑的態(tài)度不斷收緊。先是對PI3K抑制劑憑借單臂臨床上市的做法說不，后又對已經(jīng)上市PI3K抑制劑的適應(yīng)癥價值給予否定，負面情緒也在去年9月份達到高潮：
當(dāng)時，F(xiàn)DA召開的腫瘤藥物咨詢會，以壓倒性的投票數(shù)據(jù)，反對PI3K抑制劑Duvelisib用于復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。
FDA的決定并未令人感到意外。由于PI3K在細胞中廣泛存在，要想達到抑制腫瘤的效果，就需要加大藥物劑量。但與此同時，因為藥物的選擇性不夠，大劑量的對PI3K一刀切，勢必會影響到其他細胞的正常作用，帶來嚴(yán)重的副作用。
正因此，PI3K抑制劑基本都出現(xiàn)了客觀緩解率超高，卻沒能延長患者生存期的情況，這也是FDA對PI3K抑制劑審評不斷收緊對原因。
不過，海外這股PI3K抑制劑風(fēng)暴暫未影響到國內(nèi)。去年3月份，石藥集團引進的度維利塞膠囊上市，成為國內(nèi)首款PI3K抑制劑；11月份，恒瑞醫(yī)藥引進的瓔黎藥業(yè)PI3Kδ抑制劑也獲NMPA批準(zhǔn)上市。
信達生物緊隨其后，引進的Parsaclisib申請上市，并于今年1月份獲得受理。而在信達生物之后，和黃醫(yī)藥等諸多國內(nèi)藥企仍在繼續(xù)推進PI3K抑制劑的研發(fā)。
過去一年，全球PI3K抑制劑的發(fā)展顯然是冰火兩重天的割裂狀態(tài)。
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變故開始出現(xiàn)
就在國內(nèi)PI3K抑制劑研發(fā)熱火朝天之際，變故出現(xiàn)了。正如上文所說，在距離上市臨門一腳之際，信達生物撤回申請放棄該管線。
相比于石藥集團以及恒瑞醫(yī)藥，信達生物似乎沒有那么好運。不過，一切似乎也情有可原。
雖然在2021年6月，信達生物在ASCO大會上公布的Parsaclisib中國關(guān)鍵II期研究結(jié)果同樣亮眼：截至2021年12月12日，在61例復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）患者中，53例患者為完全緩解（CR）或部分緩解（PR），客觀緩解率（ORR）高達86.9%。
不過，該研究并未給出具體的總生存期（OS）數(shù)據(jù)，安全性問題在國內(nèi)患者群體中也難以避免，共有44.3%的出現(xiàn)≥3級不良反應(yīng)。
與此同時，信達生物的合作方Incyte更是戰(zhàn)術(shù)性拉垮。早在去年1月份，Parsaclisib就遭遇了變故，撤回了治療FL、MZL和MCL的NDA申請。
雖然Incyte表示這是一項商業(yè)決定，與Parsaclisib的療效或安全性變化無關(guān)，但后續(xù)在其它適應(yīng)癥領(lǐng)域的探索，似乎并不能證明Parsaclisib的潛力。
首先，是在今年3月份，Incyte宣布Parsaclisib聯(lián)合蘆可替尼片治療骨髓纖維化的III期LIMBER-304研究不太可能達到主要終點，因此將終止該項研究。
接著，在今年5月份，Incyte又結(jié)束了Parsaclisib針對溫抗體型自身免疫溶血性貧血的III期研究，理由是“PI3K抑制劑的監(jiān)管環(huán)境具有挑戰(zhàn)性”。
從這些跡象來看，Parsaclisib似乎并不能拿出有異于其他PI3K抑制劑的表現(xiàn)。這一背景下，Parsaclisib的結(jié)局，或許早已注定。
/ 03 /
告別割裂時代
Parsaclisib又為何未被批準(zhǔn)？
根據(jù)信達生物口徑，是公司出于自身戰(zhàn)略和藥物價值的考量，主動撤回Parsaclisib的上市申請。
不管Parsaclisib是主動撤回，還是被動終止，對于國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)來說，都是一個值得關(guān)注的信號。
被動終止，必然意味著國內(nèi)審核趨勢向FDA靠攏，這對于PI3K抑制劑領(lǐng)域，乃至更多海外遭遇變故而國內(nèi)仍在推進的創(chuàng)新藥研發(fā)來說，都值得警示。
而主動撤回，則意味著創(chuàng)新藥行業(yè)的整體進步。畢竟，主動撤回上市申請的藥企，并不多。
終結(jié)內(nèi)卷時代，藥企們的思路，均是“解決臨床未滿足需求”。
然而，相比于愿景，更加務(wù)實的是真實的臨床用藥數(shù)據(jù)，選擇適合的患者、適合的適應(yīng)癥，確保藥物的有效性、安全性，這是創(chuàng)新藥企的最高使命。
說白了，制藥的目的是真正為患者服務(wù)?，F(xiàn)階段，中國的創(chuàng)新藥事業(yè)已經(jīng)階段性完成由少到多、由小到大的蛻變，接下來的目標(biāo)是實現(xiàn)由大到強。
與全球市場相比，我們的創(chuàng)新藥物仍不夠多，這必然需要國內(nèi)藥企們，繼續(xù)以海外的優(yōu)秀藥物為標(biāo)桿，以更為嚴(yán)苛臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)要求自己，推動創(chuàng)新藥不斷向上發(fā)展。
換句話說，不管是被動還是主動，每一家藥企，都有責(zé)任和義務(wù)讓類似PI3K抑制劑這種割裂時代早日結(jié)束。
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