近日，強(qiáng)生宣布，EGFR/c-MET雙抗Rybrevant聯(lián)合第三代EGFR抑制劑Lazertinib頭對(duì)頭奧希替尼治療EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅲ期MARIPOSA研究獲得積極頂線數(shù)據(jù)。
時(shí)代的巨輪緩緩駛過(guò)，早年EGFR TKI市場(chǎng)，大家選擇“頭對(duì)頭”的藥物均為第一代藥物，如吉非替尼或厄洛替尼。隨著三代EGFR TKI的陸續(xù)上市，金標(biāo)準(zhǔn)的更迭早已對(duì)一線NSCLC市場(chǎng)提出了更高的要求，而奧希替尼則是其中的佼佼者。
2022年，奧希替尼全球銷(xiāo)售額達(dá)54.5億美元，居阿斯利康產(chǎn)品銷(xiāo)售額榜首，同時(shí)也是全球第六大抗腫瘤藥物。面對(duì)這一龐大市場(chǎng)，各大藥企當(dāng)然不愿拱手相讓?zhuān)?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">一眾企業(yè)陸續(xù)開(kāi)展了與奧希替尼的頭對(duì)頭試驗(yàn)。
眾所周知，奧希替尼是阿斯利康的當(dāng)家花旦。自2021年起全球銷(xiāo)售額突破50億美元，2022年銷(xiāo)售額達(dá)54.4億美元，同比增長(zhǎng)8.5%。2023年上半年銷(xiāo)售額達(dá)29.2億美元，全年有望突破60億美元。
數(shù)據(jù)來(lái)源：阿斯利康歷年年報(bào)鑒于后來(lái)者頻頻向奧希替尼發(fā)起挑戰(zhàn)，阿斯利康自然不愿將這一市場(chǎng)拱手讓出，研究奧希替尼聯(lián)合化療挑戰(zhàn)奧希替尼單藥，實(shí)現(xiàn)自我升級(jí)。在FLAURA2研究中，相較于奧希替尼單藥，奧希替尼聯(lián)合化療一線治療非小細(xì)胞肺癌將中位PFS延長(zhǎng)8.8個(gè)月，疾病風(fēng)險(xiǎn)降低38%。在療效應(yīng)答方面，奧希替尼聯(lián)合化療組的客觀緩解率（ORR）高達(dá)83%，相比奧希替尼單藥有明顯提升（76%）。總的來(lái)看，F(xiàn)LAURA2的研究成果令人振奮，EGFRm NSCLC患者有望迎來(lái)更優(yōu)治療方案。但TKI聯(lián)合化療能否替代傳統(tǒng)TKI仍難下判斷，一方面，聯(lián)用組的毒性明顯大于單藥組，三級(jí)及以上的毒性為53%和11%，且OS數(shù)據(jù)仍未成熟；另一方面，聯(lián)用組給藥模式并不方便，患者需要每三周到醫(yī)院接受化療。奧希替尼聯(lián)合化療成為一線SOC依然為時(shí)過(guò)早。強(qiáng)生IgG1雙抗開(kāi)展頭對(duì)頭Rybrevant是強(qiáng)生旗下一款全人源的IgG1雙抗，F(xiàn)AB端分別靶向EGFR和cMet。Rybrevant具有三大作用機(jī)制：第一，Rybrevant與腫瘤細(xì)胞表面的EGFR和c-Met受體結(jié)合，抑制EGFR和c-Met信號(hào)通路；第二，Rybrevant可以降解EGFR和c-Met受體，直接從源頭上阻斷信號(hào)通路；第三，F(xiàn)c端介導(dǎo)的ADCC作用，招募免疫細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞。
圖片來(lái)源：強(qiáng)生官網(wǎng)2021年5月21日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Rybrevant上市，用于治療鉑類(lèi)化療后進(jìn)展的EGFR外顯子20插入突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。Rybrevant加速批準(zhǔn)是基于Ⅱ期CHRYSALIS（NCT02609776）研究的結(jié)果，對(duì)81例接受含鉑化療期間或之后病情進(jìn)展、攜帶EGFR外顯子20插入突變的NSCLC成人患者評(píng)估了Rybrevant的療效。疾病進(jìn)展后均接受Amivantamab治療。體重<80kg的患者接受1050 mg劑量，體重≥80 kg患者的劑量為1400 mg。結(jié)果顯示，Amivantamab治療顯示出持久的緩解：總緩解率（ORR)為40%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為11.1個(gè)月。在病情緩解的患者中，有63%緩解持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月。Rybrevant一線治療NSCLC及奧希替尼耐藥后NSCLC均獲得積極頂線數(shù)據(jù)。除了一線治療NSCLC外，Rybrevant聯(lián)合第三代EGFR抑制劑lazertinib及化療治療奧希替尼耐藥后的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期MARIPOSA-2研究于2023年9月獲得積極頂線數(shù)據(jù)。阿美替尼是翰森制藥旗下一款EGFR TKI藥物，在III期AENEAS研究中，相比吉非替尼組，阿美替尼組NSCLC患者的PFS顯著延長(zhǎng)（19.3 vs.9.9個(gè)月），DOR亦顯著延長(zhǎng)（18.1 vs.8.3個(gè)月）。翰森制藥和EQRx對(duì)于阿美替尼寄予厚望。在2022年8月，EQRx啟動(dòng)了阿美替尼的海外III期臨床試驗(yàn)（TREBLE），對(duì)照組設(shè)置了阿美替尼+化療組和奧希替尼組。該研究計(jì)劃入組500名受試者，其中阿美替尼單藥組100名，阿美替尼+化療組200名，奧希替尼單藥組200名。但隨著EQRx和翰森制藥合作的中止，該研究的推進(jìn)受到較大影響，截至2023年10月，實(shí)際僅招募8名患者。
圖3 TREBLE研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)TY-9591是由浙江同源康醫(yī)藥股份有限公司自主研發(fā)一種高效、ATP競(jìng)爭(zhēng)性、不可逆、可口服的第三代EGFR TKI，目前已完成Ⅰ期劑量爬坡和劑量擴(kuò)展研究，正在開(kāi)展一項(xiàng)對(duì)比奧希替尼一線治療EGFRm+NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究，該研究（FLETEO）于2022年6月啟動(dòng)，計(jì)劃招募680名患者。與已上市的甲磺酸奧希替尼相比，TY-9591具有相似的藥效和開(kāi)發(fā)特性，但具有不同的藥物代謝特征，能顯著減少毒性代謝產(chǎn)物AZD5104(TY-9591-D1)的產(chǎn)生，降低毒副作用，具有更寬的臨床治療窗口。
圖4 FLETEO研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)誰(shuí)能取代奧希替尼，勢(shì)必將瓜分超50億美元的巨額市場(chǎng)。目前，阿斯利康的奧希替尼聯(lián)合化療和強(qiáng)生的Rybrevant在一線NSCLC適應(yīng)癥挑戰(zhàn)奧希替尼均達(dá)到PFS終點(diǎn)，有望改寫(xiě)一線NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)療法。國(guó)內(nèi)翰森制藥的阿美替尼和同源康醫(yī)藥的TY-9591針對(duì)奧希替尼亦開(kāi)展了Ⅲ期臨床研究，期待后續(xù)臨床數(shù)據(jù)的披露。
來(lái)源：藥智網(wǎng) ，作者篤行
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