58億美元收購案落地，首款KRAS抑制劑還被困在加速批準(zhǔn)里？

2023年10月8日，BMS宣布以58美元/股的價格收購Mirati Therapeutics，相當(dāng)于48億美元的股權(quán)價值，考慮到附帶價值權(quán)益，總價值可能高達58億美元。

通過此次收購，BMS獲得的重要資產(chǎn)之一便是一款具有best in class潛質(zhì)的KRAS G12C抑制劑Adagrasib，目前已獲FDA批準(zhǔn)，用于治療攜帶KRAS G12C突變且已接受至少一種先前系統(tǒng)治療的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

BMS表示，本次收購將加強其腫瘤學(xué)產(chǎn)品組合，布局晚期KRAS項目。事實上，除BMS外，Mirati還曾是多家MNC的追求目標(biāo)。據(jù)摩根大通在2022年11月發(fā)布的一份報告顯示，分析師推測，有可能參與競爭（收購Mirati）的公司有輝瑞、阿斯利康、默沙東等，因為這幾家公司都缺乏晚期KRAS項目。該項交易的成本可能在每股185美元到200美元之間，總價值在105億美元到120億美元之間。

而不到一年的時間，為何收購價格遭遇腰斬？

手握全球第2款KRAS抑制劑的Mirati

為何高開低走？

Mirati成立于2013年4月，是一家專注于開發(fā)創(chuàng)新腫瘤療法的生物制藥公司。去年12月，Mirati的KRAS G12C抑制劑Adagrasib獲FDA加速批準(zhǔn)，成為全球第2款上市的KRAS藥物（第1款是安進的Sotorasib）。

KRAS是NSCLC中最常見的驅(qū)動基因之一，其所編碼的KRAS蛋白通過MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）和PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）通路調(diào)控細胞生長和分化，GEF（鳥苷酸交換因子）/GAP（GTP酶激活蛋白）通過上調(diào)/下調(diào)KRAS結(jié)合的GTP來調(diào)整KRAS的活性：當(dāng)和GTP結(jié)合時，KRAS處于激活狀態(tài)；和GDP結(jié)合時，KRAS處于失活態(tài)。

大多數(shù)情況下，KRAS都處于失活態(tài)。不過當(dāng)RTK（受體型酪氨酸激酶）和配體結(jié)合時，被激活的RTK 將上調(diào)GEF（如SOS1）的活性，從而間接上調(diào)KRAS的活性，激活下游通路?？傊琄RAS突變將導(dǎo)致和GTP結(jié)合的KRAS蛋白占比提升，這導(dǎo)致KRAS無需上游RTK的信號即可處于激活狀態(tài)，進而持續(xù)地激活下游細胞生長通路，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

KRAS的突變種類很多，最常見的有G12C、G12D、G12V三種，在不同癌種中，KRAS各類型突變發(fā)生率不同，如G12C突變比例在肺腺癌（NSCLC的一種）中最高；G12D突變比例在胰腺癌和結(jié)直腸癌中最高。

很長時間以來，KRAS被看作是“不可成藥靶點”，這是因為KRAS蛋白表面光滑，除了結(jié)合GTP/GDP的口袋外，缺乏明顯的可成藥的疏水性口袋；而且在細胞內(nèi)GTP和KRAS親和力極強（皮摩爾級），這就導(dǎo)致難以開發(fā)可以和GTP競爭性結(jié)合KRAS的小分子抑制劑。

直到2021年5月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)安進的KRAS G12C抑制劑Sotorasib（商品名：Lumakras，代號AM510）獲批上市，打破了KRAS不可成藥“魔咒”。

2022年12月，Mirati 的Adagrasib（商品名：Krazati，代號MRTX849）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療，成為第2款獲批上市的KRAS抑制劑。

公開資料顯示，2016年—2020年，全球主要KRAS突變陽性腫瘤的發(fā)病人數(shù)從180萬上升至200.9萬人，預(yù)計2024年將增長至222萬人。KRAS龐大的患者基數(shù)和高速增長的市場潛力，使得一眾大藥企對相關(guān)布局公司產(chǎn)生了興趣，Mirati就是其中之一。2020年，Mirati的股價曾高達249美元/股，市值達到170億美元。

不過進入2023年后，Mirati的形勢急轉(zhuǎn)直下。2023年5月，Mirati旗下另一款即將接近商業(yè)化的產(chǎn)品Sitravatinib III期臨床失利。Sitravatinib是一種口服小分子多靶點受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，可抑制包括TAM家族受體（Tyro3、AXL、MERTK）、Split家族受體 (VEGFR2、KIT）等的活性，臨床前研究顯示Sitravatinib可以減少髓源性抑制細胞（MDSC）和調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量（Treg），增加M2巨噬細胞轉(zhuǎn)化為M1巨噬細胞的比例，從而改善腫瘤免疫微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)對免疫檢查點抑制劑的抗藥性。

作為單藥治療，Sitravatinib對晚期NSCLC的抗腫瘤活性很小，但是從其作用機制來看，與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用，或可增強其療效。于是Mirati 開展了一項III期臨床研究SAPPHIRE，以評估Sitravatinib與BMS的PD-1抑制劑nivolumab（商品名：Opdivo）聯(lián)用相比多西他賽化療在二線/三線NSCLC患者中的安全性和有效性。 

Sitravatinib+免疫檢查點抑制劑作用機制

圖片來源：參考資料2

今年5月24日，Mirati宣布了SAPPHIRE研究的結(jié)果，雖然Sitravatinib+Opdivo聯(lián)合組在ORR、PFS和緩解持續(xù)時間（DOR）等次要終點上優(yōu)于多西他賽化療組，但最終分析時，這些優(yōu)勢并沒有轉(zhuǎn)化為主要終點OS的提高，即Sitravatinib+Opdivo聯(lián)合治療相比多西他賽化療沒有顯著提高二線/三線NSCLC患者的生存期。隨后，Mirati終止了Sitravatinib的開發(fā)。

不僅臨床進展不順，曾被寄予厚望的Adagrasib，上市后其商業(yè)化并未呈現(xiàn)資本期待的火爆。根據(jù)Mirati 2023第二季度發(fā)布的財報，Adagrasib銷售額為1340萬美元。另外今年7月21日，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）建議拒絕批準(zhǔn)Adagrasib在歐盟上市。

一系列的“不達預(yù)期”出現(xiàn)后，曾被資本追捧的Mirati市值大幅縮水，就連曾被看好的全球第2款KRAS抑制劑似乎也被澆了冷水。同時，安進的KRAS抑制劑sotorasib甚至有失敗的風(fēng)險。

可能無法“轉(zhuǎn)正”的sotorasib

安進的sotorasib憑借I/II期CodeBreaK 100研究的積極數(shù)據(jù)（總緩解率36%、疾病控制率81%，中位緩解持續(xù)時間10個月），于2021年5月獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于二線治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，成為首款獲批上市的KRAS抑制劑。

然而在確證性III期CodeBreaK 200研究中，結(jié)果并未達到預(yù)期。CodeBreaK 200研究旨在評估sotorasib與多西他賽化療相比，在攜帶KRAS G12C 突變NSCLC患者中的療效和安全性，這些患者此前至少接受過一種含鉑化療和免疫檢查點抑制劑的治療。

今年10月5日，F(xiàn)DA腫瘤藥物專家咨詢委員會（OADC）以2:10的高票反對結(jié)果，認(rèn)定確證性研究CodeBreaK 200的主要研究終點（無進展生存期PFS）不能被可靠解釋。

具體來說，CodeBreaK 200研究的核心問題在于多西他賽對照組有較高比例的患者脫離（23例），導(dǎo)致sotorasib的真實療效難于評價。而且sotorasib組的PFS相較對照組僅有微弱提升（1.1個月），OS無獲益，因此PFS無法被可靠解釋。

圖片來源：OADC會前簡報

從OADC會議結(jié)果來看，sotorasib從快速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)的難度非常大。不過專家小組的反對只是對驗證性臨床試驗的可靠性問題作出的判斷，而不是對sotorasib整體的裁決。因此本次會議的反對結(jié)果可能不會導(dǎo)致sotorasib退出市場。FDA最后表示，將會基于整體結(jié)果和目前的治療現(xiàn)狀對sotorasib作出決定，對sotorasib完全批準(zhǔn)的決定將于 2023 年 12 月 24 日做出。

對于BMS來說，通過此次收購案，將Adagrasib納入麾下，隨著sotorasib遇挫，BMS似乎抓住了一個反超的機會。除此之外，Mirati還為BMS帶來了什么？

Mirati能為BMS帶來什么？

進入2023年以來，BMS已消減了多條管線，包括抗CTLA-4藥物、STING激動劑、SIRPα拮抗劑以及ROR CAR-T療法等，涉及實體瘤、血液瘤、自身免疫性疾病領(lǐng)域。

在管線大幅調(diào)整背后，是BMS擺脫對重磅產(chǎn)品依賴的決心。今年第二季度，BMS共營收112億美元，同比減少6%，其中血液稀釋劑Eliquis和Opdivo貢獻了大部分收入，不過這兩款藥物未來很快會面臨專利懸崖。據(jù)BMS表示，Mirati的研發(fā)管線與自身的腫瘤管線非常契合，本次收購將加強BMS的產(chǎn)品線，幫助減少對重磅單品的依賴。

Mirati的研發(fā)管線中還有MRTX1719、MRTX1133、MRTX0902等。其中MRTX1719是一種MTA/PRMT5（蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5）抑制劑，處于I期開發(fā)階段；MRTX1133是一種高親和力KRAS G12D抑制劑，也處于I期臨床階段；MRTX0902是一款SOS1抑制劑，具有與其他靶向MAPK/RAS通路的藥物聯(lián)合使用的潛力，臨床前研究顯示，MRTX0902與Adagrasib聯(lián)用，在KRAS G12C小鼠模型中能夠顯著縮小腫瘤體積。

由上可見，Mirati產(chǎn)品的創(chuàng)新含量還是很高的，這些產(chǎn)品將是對BMS腫瘤管線的補充，也是單藥開發(fā)和聯(lián)合用藥戰(zhàn)略的有力候選者。事實上，BMS此次收購最引人注目的還是對于KRAS賽道的布局，雖然KRAS抑制劑的獲批前景依然撲朔迷離，但我們應(yīng)對創(chuàng)新藥研發(fā)保持一定的耐心和信心，創(chuàng)新藥研發(fā)向來九死一生，很多靶點都是在浮浮沉沉中揭開了真面目。至少，KRAS“不可成藥”的魔咒不是已經(jīng)被打破了嗎？

參考：

1. https://news.bms.com/news/corporate-financial/2023/Bristol-Myers-Squibb-Strengthens-and-Diversifies-Oncology-Portfolio-With-Acquisition-of-Mirati-Therapeutics/default.aspx.

2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37348988/

3. Mirati Therapeutics Announces Update for the Phase 3 SAPPHIRE Study. https://ir.mirati.com/press-releases/press-release-details/2022/Mirati-Therapeutics-Announces-Update-for-the-Phase-3-SAPPHIRE-Study/default.aspx.

4. https://www.fiercepharma.com/pharma/kras-crisis-fda-gathers-advisers-weigh-full-approval-amgens-lumakras.