禮來、諾和諾德今年掃貨都有點(diǎn)多,只不過,這兩個(gè)藥王的策略卻截然不同。
下半年以來,禮來出手6次,除了重金押注代謝減重藥物,還大力布局腫瘤板塊,繼6月份收購Emergence Therapeutics,拿到Nectin-4 ADC后,10月份禮來接連出手,14億美元收購Point Biopharma,獲得一款核藥,隨后再次宣布收購一家ADC公司Mablink Bioscience。
諾和諾德同樣一反常態(tài),下半年的收購、對(duì)外合作也達(dá)到6次,除了加強(qiáng)糖尿病、代謝領(lǐng)域布局,還重金押注心血管、高血壓等慢病領(lǐng)域。
盡管GLP-1想象力足夠,空間也足夠,但這兩個(gè)GLP-1領(lǐng)域的王者的布局卻發(fā)生了分歧。
禮來的并購范圍更廣,更多的動(dòng)作是圍繞補(bǔ)足其短板發(fā)力,尤其青睞ADC資產(chǎn),以加強(qiáng)腫瘤板塊布局。諾和諾德則更多是圍繞減重大業(yè),布局相比現(xiàn)有機(jī)制或具有升級(jí)效果的藥物,不斷擴(kuò)大自己的優(yōu)勢(shì)范圍。
世界在變局中,創(chuàng)新藥也不免被影響。眼下,禮來、諾和諾德都在講一個(gè)并不是很新的新故事。
故事之新在于,無論禮來還是諾和諾德,此前都并非以并購著稱;而這個(gè)故事的不新之處在于,并購在創(chuàng)新藥領(lǐng)域很常見,且細(xì)究下來,禮來仍是選擇在大而全的道路上越走越遠(yuǎn),諾和諾德則再次發(fā)揮自己精而專的特長(zhǎng)。
新的生態(tài)正在形成,博弈從未休止。從博弈的不同角度看這場(chǎng)藥王的分歧,也會(huì)得出不一樣的結(jié)論。
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補(bǔ)短板的禮來
盡管GIP/GLP-1雙受體激動(dòng)劑Tirzepatide蓄勢(shì)待發(fā),但禮來還在不斷尋找其它領(lǐng)域的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn),力求做到“全面開花”,哪怕是某一領(lǐng)域的后來者,似乎也力求做到后來者居上。
這或許是因?yàn)?,決定輸贏的,往往不一定是天花板,而是誰能更快補(bǔ)足短板。
那么,禮來的短板是什么?
從它的最新收購動(dòng)作來看,應(yīng)當(dāng)是腫瘤。
腫瘤向來是大藥企必爭(zhēng)之地,盡管禮來有CDK4/6 抑制劑阿貝西利這一大單品,RET抑制劑Selpercatinib與BTK C481S抑制劑pirtobrutinib也已進(jìn)入商業(yè)化階段,但相比其在代謝、神經(jīng)及自免領(lǐng)域豐富的管線、技術(shù)儲(chǔ)備,腫瘤領(lǐng)域的布局在一眾大藥企中并不突出。
也正因此,禮來正加快收購步伐,布局多個(gè)熱門技術(shù)路線。
本月初,禮來以14億美元收購了Point Biopharma,后者是專注于用于治療癌癥的下一代放射性藥物的開發(fā)、商業(yè)化。
隨著諾華抗腫瘤核藥Pluvicto的成功放量,藥企紛紛將目光投向這一領(lǐng)域。禮來也不例外,希望通過收購Point Biopharma將其腫瘤學(xué)業(yè)務(wù)拓展到下一代放射性配體療法。
相比核藥,禮來更中意ADC。這不難理解,當(dāng)下ADC成了全球藥企的必備資產(chǎn),輝瑞、默沙東等大藥企均在通過收購管線加快ADC布局。而在今年之前,禮來在ADC領(lǐng)域布局過于單薄,在研臨床產(chǎn)品僅有與ImmunoGen合作開發(fā)的FGFR3 ADC LY3076226,于2015年9月開始開展I期臨床后便沒了后續(xù)。
10月19日,禮來再次放出收購消息,標(biāo)的是ADC公司Mablink Bioscience。
Mablink吸引禮來的是其獨(dú)有的ADC連接子技術(shù)平臺(tái)——PSARlink技術(shù)平臺(tái),能夠設(shè)計(jì)出均質(zhì)、血漿穩(wěn)定、具有高DAR(藥物抗體比)的下一代 ADC,同時(shí)保持良好的藥理特性和耐受性。
目前ADC的治療窗口面對(duì)的主要挑戰(zhàn)之一是細(xì)胞毒性載荷的疏水性。當(dāng)具有疏水性的藥物與抗體結(jié)合時(shí)會(huì)降低抗體的藥理學(xué)特征。
而Mablink開發(fā)了一種新型親水性連接子PSARlink,該連接子的獨(dú)特之處在于內(nèi)含一條聚絲氨酸鏈(一種親水聚合物),能夠“掩蓋”毒素的疏水性,使其更易在血液中溶解,促進(jìn)腫瘤殺傷。使用這一技術(shù)生成的ADC,可以在維持DAR為8的情況下,讓ADC的藥代動(dòng)力學(xué)特征與天然抗體相似。
今年4月,Mablink在AACR上發(fā)表了其核心管線FRα ADC,MBK-103的臨床前數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示,MBK-103在人血漿中表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性,并且在動(dòng)物模型中觀察到的治療指數(shù)增加,同時(shí)具有良好耐受性。
更早前的6月份,禮來收購Emergence Therapeutics,其核心管線是一款Nectin-4 ADC藥物ETx-22。
盡管ADC領(lǐng)域已經(jīng)十分火熱,但Nectin-4 ADC的研發(fā)可以說尚處于剛剛起步階段。該領(lǐng)域已經(jīng)有Seagen/安斯泰來開發(fā)的Padcev于2019年獲批上市上市。市場(chǎng)對(duì)其預(yù)期極高,Nature Reviews預(yù)測(cè),其2026年銷售額將達(dá)到34億美元,將是排名第二的ADC藥物。
但對(duì)于后來者來說,Padcev并非不可超越,況且Nectin-4靶點(diǎn)還有很大的適應(yīng)癥探索空間。禮來也決定入局。
除了瘋狂補(bǔ)短板,禮來也希望鞏固其在代謝、自免既有優(yōu)勢(shì)地位,加強(qiáng)產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力。6月20日,禮來收購Dice Therapeutics,擴(kuò)大其自免產(chǎn)品組合;6月29日收購Sigilon Therapeutics,7月14日收購Versanis,不斷為其減肥藥布局添磚加瓦。
而在減重領(lǐng)域,其多年的宿敵諾和諾德也正不斷加碼。
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不斷加碼的諾和諾德
相比禮來,一直以來諾和諾德在并購領(lǐng)域的出手更為謹(jǐn)慎。但8月份,在減重市場(chǎng),諾和諾德卻一反常規(guī),接連出手,均布局食欲抑制類藥物。
先在8月10日,諾和諾德宣布以10.75億美元的價(jià)格,收購加拿大生物技術(shù)公司Inversago,其核心管線,是一款口服CB1反向激動(dòng)劑INV-202。
INV-202能夠優(yōu)先阻斷外周組織,如脂肪組織、胃腸道、腎臟、肝臟、胰腺、肌肉和肺中的受體蛋白CB1,也是一款潛力十足的“萬金油”選手。
因?yàn)镃B1蛋白在代謝和食欲調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,因此INV-202在減重、糖尿病腎病的代謝疾病領(lǐng)域均有治療潛力。
目前INV-202減重適應(yīng)癥處于1b期試驗(yàn),而糖尿病腎病適應(yīng)癥的探索則處于2期試驗(yàn)中。從布局來看,INV-202不僅能夠與諾和諾德的減重管線形成協(xié)同,更能通過進(jìn)入糖尿病并發(fā)癥領(lǐng)域的形式,與其胰島素等藥物產(chǎn)生共振。
收購Inversago僅20天后,諾和諾德再次出手,宣布已收購Embark Biotech。
通過此次收購,諾和諾德獲得開發(fā)和商業(yè)化Embark Biotech的先導(dǎo)代謝項(xiàng)目的全部權(quán)利,并同Embark進(jìn)行為期三年的研發(fā)合作。
在之前的披露中,Embark Biotech正在研究一種肥胖癥的小分子“能量消耗激活劑”,不僅具有與GLP-1相似的抑制食欲的效果,并且可以增加胰島素的敏感性,加強(qiáng)能量的消耗。
盡管司美格魯肽當(dāng)下如日中天,但諾和諾德仍然希望通過并購的方式,繼續(xù)不斷深挖其管線護(hù)城河,這也不僅限于減重領(lǐng)域。
10月17日,諾和諾德宣布收購新加坡生物技術(shù)公司KBP Biosciences旗下的高血壓治療藥物Ocedurenone,價(jià)值高達(dá)13億美元。
Ocedurenone是口服給藥的小分子非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑,用于治療未控制的高血壓。其通過與礦物質(zhì)皮質(zhì)激素受體結(jié)合并阻斷其作用而發(fā)揮作用。眾所周知,礦物質(zhì)皮質(zhì)激素受體過度活躍會(huì)導(dǎo)致高血壓。
目前,Ocedurenone已經(jīng)在包括2期BLOCK-CKD試驗(yàn)在內(nèi)的9項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。BLOCK-CKD試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn),試驗(yàn)結(jié)果顯示,3b/4期CKD和未控制的高血壓患者從基線到第84天的收縮壓有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。試驗(yàn)中未報(bào)告與Ocedurenone相關(guān)的重度高鉀血癥或急性腎損傷。
諾和諾德表示未來幾年將啟動(dòng)其他心血管和腎臟疾病適應(yīng)證的3期試驗(yàn),以最大限度發(fā)揮Ocedurenone的全部潛力。
這不是諾和諾德第一次大手筆加碼心血管疾病領(lǐng)域。今年9月底,諾和諾德與美國(guó)科技公司Valo Health與達(dá)成協(xié)議,利用人工智能發(fā)現(xiàn)和開發(fā)心臟病、中風(fēng)和糖尿病等心臟代謝疾病的治療方法。根據(jù)協(xié)議,Valo將收到6000萬美元的預(yù)付款和潛在的近期里程碑付款,并有可能獲得多達(dá)11個(gè)項(xiàng)目的里程碑付款,總計(jì)高達(dá)27億美元。
這一幕似曾相似。
在過去近百年時(shí)間里,諾和諾德都在糖尿病領(lǐng)域不斷深耕,并順利延展至肥胖領(lǐng)域。根據(jù)公司2022年財(cái)報(bào),其糖尿病和肥胖管理業(yè)務(wù)收入,占總營(yíng)收比重接近90%。
而在減重領(lǐng)域,GLP-1也為其打開新的大門。今年8月份,司美格魯肽的心衰適應(yīng)癥就取得了勝利。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,每周2.4 mg司美格魯肽可有效減輕HFpEF肥胖成人的心力衰竭癥狀、改善運(yùn)動(dòng)功能并促進(jìn)體重減輕,可將超重或肥胖成人的主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低20%。
眼下,諾和諾德在挖掘GLP-1潛力的同時(shí),也正大力布局與之相關(guān)的慢性病適應(yīng)癥。
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新的生態(tài)與博弈
是什么讓禮來、諾和諾德不再低調(diào)?
GLP-1的爆火更多是表象,對(duì)于禮來、諾和諾德而言,已然到達(dá)一個(gè)新的發(fā)展節(jié)點(diǎn),需要依靠收購更快實(shí)現(xiàn)擴(kuò)張。
當(dāng)然,關(guān)于未來的戰(zhàn)略布局,這兩大藥王已經(jīng)分道揚(yáng)鑣。禮來的并購范圍更廣,更多的動(dòng)作是圍繞補(bǔ)足其短板發(fā)力,尤其青睞ADC資產(chǎn),以加強(qiáng)腫瘤板塊布局;諾和諾德則更多是圍繞減重大業(yè),布局相比現(xiàn)有機(jī)制或具有升級(jí)效果的藥物,不斷擴(kuò)大自己的優(yōu)勢(shì)范圍。
細(xì)究下來,禮來仍是選擇在大而全的道路上越走越遠(yuǎn),諾和諾德則再次發(fā)揮自己精而專的特長(zhǎng)。
眾所周知,禮來在糖尿病領(lǐng)域極其強(qiáng)勢(shì),但勢(shì)力范圍又不局限在這一市場(chǎng)。如上文所說,糖尿病之外,禮來在腫瘤領(lǐng)域、自免領(lǐng)域、神經(jīng)疾病均有涉獵,進(jìn)而找到諸多增長(zhǎng)點(diǎn)。而補(bǔ)足腫瘤板塊的短板,本質(zhì)也是為了在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中,獲得更大的確定性、更高的增長(zhǎng)。
當(dāng)然,這離不開禮來自身研發(fā)能力。
至于諾和諾德,過去或許很難想象,僅靠糖尿病也能力壓群雄。現(xiàn)實(shí)是,降糖藥給諾和諾德帶來了意想不到的“副業(yè)”——減肥市場(chǎng)。據(jù)摩根士丹利預(yù)計(jì),2030年諾和諾德肥胖癥的收入將達(dá)到117億美元,新的增長(zhǎng)引擎就此開啟狂飆。
GLP-1爆火的同時(shí),諾和諾德早已發(fā)揮自己精而專的研究,通過拓展適應(yīng)癥、增加劑量、與其他藥物聯(lián)用的方式,挖掘著司美格魯肽的所有潛能。
而當(dāng)GLP-1展現(xiàn)出心血管適應(yīng)癥等多領(lǐng)域潛力之際,諾和諾德也通過并購迅速鋪開管線,希望再次通過精而專的布局,使之與現(xiàn)有管線能夠形成協(xié)同。
回過頭去看,在減重這一領(lǐng)域,禮來、諾和諾德的成功與多年以來在內(nèi)分泌領(lǐng)域的積累離不開關(guān)系。以至于,當(dāng)GLP-1類藥物能力圈不斷拓展到減重領(lǐng)域時(shí),它們能夠繼續(xù)在這一領(lǐng)域占據(jù)優(yōu)勢(shì)。
而眼下,它們似乎正在講一個(gè)新故事,通過并購快速擴(kuò)張的同時(shí),加強(qiáng)自己的管線生態(tài)建設(shè),縱向深挖產(chǎn)業(yè)潛力的同時(shí),橫向鏈接外部資源。
大而全也好,精而專也罷,本質(zhì)都是它們?cè)谮厔?shì)與風(fēng)險(xiǎn)中博弈的對(duì)策。因?yàn)椋粋€(gè)具體的藥品可能會(huì)被時(shí)代淘汰、被對(duì)手超越,但沉淀下來的技術(shù)會(huì)讓藥企做成下一個(gè)時(shí)代的產(chǎn)品。
世界在變局中,創(chuàng)新藥也不免被影響。新的生態(tài)正在形成,博弈從不休止。
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