理想的成藥靶點(diǎn)、龐大的患者人群、不遜色的抗腫瘤活性……現(xiàn)在的Claudin18.2，像極了當(dāng)年的HER2。
市場開始無限憧憬Claudin18.2的未來。安斯泰來的Claudin18.2單抗zolbetuximab接連在日本、美國、中國等地提交上市申請，預(yù)示著成藥性疑慮的消失，更預(yù)示著引爆點(diǎn)的接近。
但zolbetuximab的進(jìn)擊，僅僅只是Claudin18.2角逐戰(zhàn)的開始。
Zolbetuximab也不是“萬能靈藥“，其自身缺陷是其分子的親合力較弱，導(dǎo)致戰(zhàn)斗力受限，只能將自己的“作戰(zhàn)”范圍局限于Claudin18.2高表達(dá)（≥ 75%）患者。
即便是針對高表達(dá)患者，也不意味著zolbetuximab的治療效果就是上限；并且，針對低表達(dá)患者，其它選手的機(jī)會更大。
FIC藥物留下縫隙，一場史無前例的Claudin18.2大戰(zhàn)早已打響，國內(nèi)藥企紛紛入局。過去幾年，后浪不斷涌向前方，誰也無法預(yù)料終局將在何方。
在今年的ESMO大會上，創(chuàng)勝集團(tuán)的Claudin18.2單抗TST001和天境生物Claudin18.2 x 4-1BB雙抗Givastomig最新數(shù)據(jù)的公布，似乎又預(yù)示著：
Claudin18.2靶點(diǎn)之爭，再起波瀾。
01
理想靶向藥的條件
一款理想的Claudin18.2靶向藥，需要具備哪些條件呢？
一個是高安全性，這取決于分子的選擇性。Claudin18.2的“同胞兄弟”Claudin18.1，在細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域中豐富表達(dá)，且與Claudin18.2僅相差8個氨基酸。一旦靶向藥對Claudin18.2的選擇性不夠，就容易錯誤的與Claudin18.1結(jié)合，影響藥物治療效果的同時，還會對人體帶來較大的副作用風(fēng)險。因為Claudin18.1除了在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，還廣泛分布于人體的正常細(xì)胞中。
另一個則是高親和力。Zolbetuximab因為親和力不高，導(dǎo)致效果有限，僅對高表達(dá)患者有效。而在所有實體瘤中，Claudin18.2高表達(dá)患者僅占33%—37%；在患者群體規(guī)模最大的胃癌領(lǐng)域，高表達(dá)患者占比僅有20%左右。因此，zolbetuximab遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法滿足Claudin18.2表達(dá)患者群體的需求。
不過，雖然優(yōu)化方向已經(jīng)非常明確，但尋找答案的路徑卻并不統(tǒng)一，從單抗到雙抗、ADC、CAR-T療法, 迥異的解題思路層出不窮。
天境生物選擇的是雙抗路徑。Givastomig一邊是選擇高特異性、高親和力的Claudin18.2抗體，作用只負(fù)責(zé)”定位”，沒有傳統(tǒng)抗體的殺傷力；另一邊則是靶向4-1BB，通過解除免疫細(xì)胞的限制，達(dá)到殺傷腫瘤的效果。
從設(shè)計來看，因為結(jié)合位點(diǎn)的特殊，Givastomig只有在與Claudin18.2靶點(diǎn)結(jié)合之后，才會觸發(fā)4-1BB手臂的功能，將藥物的“戰(zhàn)場”圈定在腫瘤微環(huán)境中，提供了更高的安全性。
不同企業(yè)、不同技術(shù)路線，最終的結(jié)果必然不會完全一致。這也預(yù)示著，Claudin18.2大戰(zhàn)將會極其精彩。
02
不斷涌現(xiàn)的后浪
在國內(nèi)眾多入局Claudin18.2靶向藥研發(fā)的藥企中，有希望脫穎而出的后浪，至少要擁有具備說服力的臨床數(shù)據(jù)的驗證，如果沒有足夠多的數(shù)據(jù)，問題就很難暴露。
目前來看，接近找到答案的企業(yè)正在變多。天境生物在ESMO大會上公布的最新1期臨床數(shù)據(jù)，也預(yù)示著Givastomig有一定概率成為Claudin18.2領(lǐng)域的后浪。值得注意的是，天境生物的海報獲得了Best Poster，更是佐證了這一點(diǎn)。
首先，Givastomig的安全性十分出色。
根據(jù)一期研究最新數(shù)據(jù)，在劑量爬坡至15mg/kg的情況下，沒有觀察到限制性毒性，也未達(dá)到最大耐受劑量。
而相比之下，大部分Claudin18.2 ADC藥物，劑量能夠達(dá)到6mg/kg都已經(jīng)非常不容易。除此之外，在治療中Givastomig出現(xiàn)的不良事件，接近90%均為輕微的1-2級，且主要是惡心、疲勞、嘔吐等可控反應(yīng)。安全性突出的優(yōu)勢，預(yù)示著Givastomig能夠惠及更多患者。
其次，初步的療效信號也表明，Givastomig具有脫穎而出的可能。
一方面，在劑量爬升過程中發(fā)現(xiàn)5mg/kg的劑量，在患者體內(nèi)就能產(chǎn)生顯著的抗腫瘤活性，這表明Givastomig是一個很有前景的Claudin18.2靶向藥物。目前，Givastomig在5.8，和12mg/kg的劑量組中都看到了應(yīng)答，在未來單藥和聯(lián)合用藥中，或許能獲得更好的治療結(jié)果。
另一方面，Givastomig對低表達(dá)患者也有效果。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，看到治療效果的患者中，Claudin18.2表達(dá)量最低的只有11%。這也基本預(yù)示了Givastomig覆蓋整個Claudin18.2陽性患者群體的可能。
值得注意的是，這些數(shù)據(jù)是在經(jīng)過多線治療、包括PD-(L)1治療后失敗的患者群體中得出的。能夠在疾病持續(xù)進(jìn)展基本是沒有可用治療手段的群體中，得到不錯的數(shù)據(jù)，進(jìn)一步證實了Givastomig具有攪動Claudin18.2格局的可能。
03
大戰(zhàn)才剛剛開始
一款創(chuàng)新藥能否給更多患者帶來新的治療選擇，是衡量其臨床價值的唯一要素。
就Claudin18.2靶向藥而言，判斷誰能更上一層，首先要看能否坐穩(wěn)一線療法，這是最基礎(chǔ)的競爭力。Zolbetuximab也是從一開始，就選擇聯(lián)合化療沖擊胃癌一線療法。
只不過，臨床數(shù)據(jù)不夠給力。Zolbetuximab的兩項Ⅲ期臨床試驗SPOTLIGHT和GLOW，都達(dá)到了主要臨床終點(diǎn)，但與對照組相比效果相對有限，無進(jìn)展生存期（PFS）獲益不超2個月，總生存期（OS）獲益不超3個月。這也給更多國內(nèi)選手提供了肉眼可見的超車機(jī)會。
先行者創(chuàng)勝集團(tuán)已經(jīng)發(fā)起總攻。9月1日，創(chuàng)勝集團(tuán)在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺登記了一項國際多中心III期臨床試驗，旨在評估TST001聯(lián)合納武利尤單抗和化療一線治療Claudun 18.2陽性/HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌的有效性和安全性。
后浪們同樣躍躍欲試。天境生物也表示，將在明年開啟Givastomig聯(lián)合化療和PD-(L)1作為胃癌一線療法的臨床探索。
在經(jīng)過多年長跑后，Claudin18.2靶點(diǎn)即將邁過成藥的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)；而更多國內(nèi)藥企的入局，又讓這場長跑以更精彩的方式延續(xù)。
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