近期，君實生物創(chuàng)新藥特瑞普利單抗在美開出“高價”，超國內(nèi)定價33倍，這無疑給國內(nèi)創(chuàng)新藥出海打了一針強心劑。據(jù)悉，特瑞普利單抗是國內(nèi)首款上市的PD-1單抗，PD-1單抗在國內(nèi)的競爭激烈，但是特瑞普利單抗在美多次被認定孤兒藥，結(jié)合美國的政策和市場君實合作伙伴Coherus給出高于國內(nèi)約33倍的定價。出海開出“高價”，特瑞普利單抗有何魅力？寒冬下，君實生物如何持續(xù)突破內(nèi)卷局面？特瑞普利單抗是由君實生物自主研發(fā)的PD-1單抗，于2018年12月獲批二線治療黑色素瘤適應癥，成為首個成功上市的國產(chǎn)PD-1單抗，10月27日特瑞普利單抗用于鼻咽癌適應癥成功獲FDA批準上市。近期，君實合作伙伴Coherus也公示了PD-1特瑞普利單抗在美定價，8892.03美元/瓶，折合人民幣約為6.4萬元，而君實生物同規(guī)格產(chǎn)品在國內(nèi)醫(yī)保價格為1912.96元/瓶，美國定價超國內(nèi)定價33倍，公司有望從美國合作伙伴Coheurs獲得里程碑收入和銷售分成[1]。為何國內(nèi)外定價有巨大差異？這與藥品所處市場環(huán)境不同有關(guān)。特瑞普利單抗是FDA批準的首個鼻咽癌治療藥物，在美國聯(lián)合化療有望成為鼻咽癌一線治療的新標準療法。特瑞普利單抗也在美國獲得多個孤兒藥資格認定，包括黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤和食管癌等。根據(jù)美國孤兒藥法案，被授予孤兒藥認定的產(chǎn)品，具有以下優(yōu)勢：1、新藥物獲批上市后享有7年市場獨占權(quán)；2、免除NDA/BLA申請費（接近300萬美金）；3、臨床研究費用享受25%稅收減免；4、可以定比較高的零售價格[2]。從藥品定價角度來看，美國實行藥品市場自由定價制度，聯(lián)邦政府不直接對藥價進行管制、鼓勵藥品創(chuàng)新，因而新藥定價普遍較高。基于此，特瑞普利單抗在美國開出了高價，此消息也無疑給國內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)打了一針強心劑，激發(fā)創(chuàng)新藥出海熱情。截止目前，在國內(nèi)特瑞普利單抗已有6項適應癥獲批上市,包括二線治療黑色素瘤、二線及以上治療鼻咽癌、二線治療尿路上皮癌、聯(lián)合順鉑和吉西他濱一線治療鼻咽癌、聯(lián)合紫杉醇和順鉑一線治療食管鱗癌和聯(lián)合培美曲塞和鉑類一線治療非鱗狀NSCLC[3]。其中三線治療鼻咽癌、二線治療黑色素瘤和二線治療尿路上皮癌已納入醫(yī)保，一線治療食管鱗癌、一線治療鼻咽癌和一線治療非鱗狀NSCLC參與今年的醫(yī)保談判。特瑞普利單抗在全球（包括中國、美國、東南亞及歐洲等國家和地區(qū)）開展了覆蓋超過15個適應癥的40多項由公司發(fā)起的臨床研究，4項適應癥的sNDA獲得NMPA的受理，預計明年上半年獲得正式批準，包括圍手術(shù)NSCLC、一線治療三陰性乳腺癌、一線治療腎細胞癌和一線治療廣泛期小細胞癌ES-SCLC[2]。除了特瑞普利單抗外，君實生物實則是“以創(chuàng)新藥打天下”的種子選手。君實生物在臨床上布局多條管線，覆蓋惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)、慢性代謝類、神經(jīng)系統(tǒng)類以及感染類疾病領域，截止目前，公司有特瑞普利單抗、君邁康、民得維和埃特司韋單抗四款獲批產(chǎn)品，近30項臨床在研產(chǎn)品，超過20項臨床前開發(fā)產(chǎn)品（圖1）。從臨床管線可以看出，君實生物的主要管線布局在腫瘤領域，涉及PD-1、VEGF、BTLA、CTLA-4、IL-21、PI3K和KRAS等靶點，藥物類型多樣，包括單抗、小分子、雙抗和ADC等，覆蓋肺癌、乳腺癌、頭頸癌、黑色素瘤、腎癌、尿路上皮癌、宮頸癌、腎癌，結(jié)直腸癌和食道癌等瘤種，其中貝伐珠單抗生物類似藥和First-in-class的BTLA單抗Tifcemalimab處于臨床3期。除此之外，在代謝領域也有布局，如PCSK9單抗藥物昂戈瑞西單抗、ANGPTL3 siRNA藥物JS401和Uricase抑制劑JS103等。自免領域除了已上市的TNF-單抗阿達木單抗類似物君邁康，還有自主研發(fā)的IL-17單抗JS005。神經(jīng)系統(tǒng)也有所布局，如用于成人偏頭痛的預防性治療CGRP單抗JS010等。根據(jù)君實生物第三季度財報，截至2023年前三季度，特瑞普利單抗實現(xiàn)了大約6.68億元的銷售收入，同比增長約29.7%，但同時特瑞普利單抗的競爭也非常激烈[4]，國盛證券研報顯示，國內(nèi)已有11款PD-1/PD-L1抗體獲批上市，其中國產(chǎn)產(chǎn)品7款，進口產(chǎn)品4款，獲批適應癥1至8種不等，并在持續(xù)拓展中[5]。為了突破內(nèi)卷化，君實生物積極探索新的管線，包括已申報上市的PCSK9單抗昂戈瑞西單抗、First-in-class藥物Tifcemalimab和用于治療中重度斑塊狀銀屑病藥物JS005等。
PCSK9是新一代降脂靶點，截止目前，全球共有4款獲批上市的抗PCSK9藥物，包括安進的依洛尤單抗、賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗、信達生物的托萊西單抗和諾華的Leqvio，其中依洛尤單抗于去年大賣12.96億美元。昂戈瑞西單抗是由君實生物自主研發(fā)的重組人源化抗PCSK9單抗，也是首個獲得臨床批件的國產(chǎn)PCSK9單抗。2023年4月26日，昂戈瑞西單抗的上市申請獲CDE正式受理，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性）和混合型血脂異常以及成人或12歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥[6]。此外，針對雜合子型家族性高膽固醇血癥患者的3期臨床研究（登記號：NCT05325203/CTR20212751）目前也已完成入組工作[6]。
Tifcemalimab是君實生物自主研發(fā)的全球首款進入臨床階段的抗腫瘤BTLA單抗，目前，Tifcemalimab聯(lián)合特瑞普利單抗作為局限期小細胞肺癌放化療后未進展患者的鞏固治療的隨機、雙盲、安慰劑對照、國際多中心3期臨床研究已獲得FDA及國家藥監(jiān)局同意開展[7]。此外，多項Tifcemalimab聯(lián)合特瑞普利單抗的1b/2臨床研究正在中國和美國同步開展中，覆蓋多個瘤種，包括晚期肺癌、晚期頭頸癌、黑色素瘤、腎癌、尿路上皮癌和惡性淋巴瘤等。今年ASCO會議上，Tifcemalimab與特瑞普利單抗治療難治性廣泛期小細胞肺癌患者的1/2期聯(lián)合研究結(jié)果被報道。研究結(jié)果顯示：在38例療效可評估的患者中，ORR為26.3%，DCR為57.9%。免疫治療患者的ORR為8.3%，未接受過免疫治療患者的ORR為40.0%[8]。
JS005是君實生物自主研發(fā)的特異性抗IL-17A單克隆抗體，目前，JS005針對中重度斑塊狀銀屑病、強直性脊柱炎的2期臨床研究均已完成。中重度斑塊狀銀屑病已進入3期注冊臨床研究，強直性脊柱炎已啟動注冊臨床試驗溝通交流[3]。在國內(nèi)創(chuàng)新藥越來越內(nèi)卷的情況下，出海似乎是一個不錯的選擇，中美市場所面臨的環(huán)境和政策都不同，出海的創(chuàng)新藥可能在美國賣出比國內(nèi)高很多的價格，給藥企帶來更多的回報。君實在主攻腫瘤領域的同時，也在自免、慢性代謝、神經(jīng)和抗感染領域都有所布局，其PCSK9單抗昂戈瑞西單抗、BTLA單抗tifcemalimab、PI3K口服小分子抑制劑JS105和IL-17單抗JS005都值得期待。
1.https://www.fiercepharma.com/marketing/coherus-prices-china-made-pd-1-drug-loqtorzi-20-discount-mercks-keytruda2.豫醫(yī)言藥:【太平洋醫(yī)藥團隊】君實生物（688180）深度報告：大分子創(chuàng)新藥出海領軍企業(yè)，優(yōu)質(zhì)管線穩(wěn)步推進3.https://www.junshipharma.com/pipeline/#medical-content4.http://file.finance.sina.com.cn/211.154.219.97:9494/MRGG/CNSESH_STOCK/2023/2023-10/2023-10-28/9603565.PDF5.澎湃新聞：首款國產(chǎn)PD-1抗癌藥物在美上市，定價為國內(nèi)的33倍6.https://www.sohu.com/a/670603986_1211243747.http://file.finance.sina.com.cn/211.154.219.97:9494/MRGG/CNSESH_STOCK/2023/2023-10/2023-10-28/9603565.PDF
8.Phase I/II combination study of tifcemalimab with toripalimab in patients with refractory extensive stage small cell lung cancer(ES-SCLC).
文章來源：藥智網(wǎng) ，作者抒揚
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