零突破！全球首款眼科雙抗正式登陸中國

12月18日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)顯示，羅氏遞交的法瑞西單抗注射液（商品名：羅視佳^?，Vabysmo^?）已正式獲批，用于治療糖尿病黃斑水腫（DME）。

法瑞西單抗是全球首個(gè)雙通路眼底創(chuàng)新治療藥物，其同時(shí)靶向抗血管生成素-2（Ang-2）和血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）的雙重作用機(jī)制和持久性優(yōu)勢可以在抑制新生血管生成的同時(shí)增強(qiáng)血管穩(wěn)定性，提升長期視力獲益并改善患者生活質(zhì)量。

全球首款，煥新眼底治療

DME作為眼底疾病的重要病種之一，在我國的患者數(shù)正逐年上升。根據(jù)2021年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）統(tǒng)計(jì)，我國糖尿病患者數(shù)量超過1.4億，居世界第一。研究表明，大約每三名糖尿病患者中就有一名糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）患者。DME是黃斑區(qū)毛細(xì)血管滲漏所致的黃斑中心視網(wǎng)膜增厚性疾病，對視力危害極大。DME可發(fā)生于DR的各個(gè)階段，需要長期、規(guī)律的隨訪和治療，是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。

法瑞西單抗此次獲批主要基于YOSEMITE和RHINE兩項(xiàng)全球性III期臨床研究的積極結(jié)果。研究顯示，約80%的糖尿病黃斑水腫患者接受法瑞西單抗治療間隔可延長至3-4個(gè)月，讓患者通過更少的治療次數(shù)獲得同樣甚至更佳的治療目標(biāo)。

此外，法瑞西單抗用于治療DME患者的中國亞群1年研究結(jié)果顯示：法瑞西單抗個(gè)體化治療組75%患者的給藥間隔可達(dá)到12周及以上，50%患者可達(dá)到16周，安全性和耐受性總體數(shù)據(jù)與全球數(shù)據(jù)一致。

法瑞西單抗是一款年輕的雙抗，也是羅氏眼科管線“三駕馬車”的其中一員。2022 年 1 月，法瑞西單抗首次獲 FDA 批準(zhǔn)上市。后續(xù)又陸續(xù)在歐洲和日本獲批上市。2022 年全年，據(jù)羅氏財(cái)報(bào)，該藥全球銷售額為 6.20 億美元。

另外兩駕馬車為薩特利珠單抗（Enspryng/satralizumab）和雷珠單抗（Lucentis）。

薩特利珠單抗是羅氏布局的一款 IL-6R 單抗。于 2020 年 8 月獲 FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）成人患者，此后，于 2021 年 5 月，在國內(nèi)獲批上市，成為國內(nèi)首個(gè)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）治療藥物。

針對甲狀腺眼?。℅raves眼病/TED），據(jù)今年9 月 11 日投資者活動(dòng)日資料，羅氏在今年 Q3 登記啟動(dòng) SatraGo-1、SatraGo-2 兩項(xiàng) III 期臨床。

雷珠單抗也是一款單抗類VEGF抑制劑，由羅氏旗下基因泰克與諾華的眼科業(yè)務(wù)部共同合作開發(fā)，因其顯著的療效使抗VEGF藥物名聲大噪。當(dāng)年《科學(xué)》雜志稱雷珠單抗為“人類歷史上第一次讓新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）患者得到視力提高的治療方法”，將其評為年度十大科技成果之一。

基于眼科巨大市場潛力，羅氏將進(jìn)一步發(fā)揮其他眼科產(chǎn)品的潛力，除在積極推進(jìn)薩特利珠單抗治療TED的進(jìn)展外，在后期管線中，羅氏還布局了 另一款 IL-6 單抗 RG6179 以及 Susvimo 等。

RG6179（RO7200220）是另一款靶向 IL-6 單克隆抗體。當(dāng)前正在針對葡萄膜炎性黃斑水腫（UME）以及 DME 進(jìn)行臨床開發(fā)。

Susvimo是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)將nAMD患者眼球注射次數(shù)減少到每年2次的新療法，于2021年10月22日獲批。但在2022年10月，羅氏突然宣布召回植入物并停止了進(jìn)一步的臨床應(yīng)用。

國內(nèi)抗VEGF眼藥研發(fā)幾何

眼內(nèi)注射抗VEGF藥物是治療濕性老年黃斑變性、DME等多種常見眼底疾病的首選治療手段。同時(shí)，抗VEGF藥物是眼科藥物銷售的核心動(dòng)力，也是目前眼科藥物市場上最為重要的產(chǎn)品類型之一。

目前已上市的抗VEGF眼用生物藥有雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普和Brolucizumab等。其中雷珠單抗、阿柏西普和康柏西普三款藥物已在中國獲批上市，且均已進(jìn)入2019年國家醫(yī)保目錄乙類。

表：已上市的抗VEGF眼用生物藥

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

上述三款抗VEGF藥物中，雷珠單抗上市最早，2015年達(dá)到全球銷售額峰值，突破40億美元，但近年來銷售額出現(xiàn)下降，2018年全球銷售額接近35億元。

阿柏西普則獲批較晚，但卻后來居上，自2015年全球銷售額開始反超雷珠單抗，隨后一直保持領(lǐng)先位置，2018年銷售額超過60億美元，目前阿柏西普是全球銷售量最高的抗VEGF眼科藥物，2021年全球銷售額93.85億美元，2022年達(dá)到96.47億美元，同比增長4%。

而康柏西普自上市后，銷售額逐年攀升，2019年達(dá)到11.55億元。

但既往抗 VEGF 治療需要每月注射且連續(xù)堅(jiān)持?jǐn)?shù)月，導(dǎo)致我國眼底病患者治療的依從性不佳。與此同時(shí)，目前各類抗VEGF藥物是單靶點(diǎn)作用機(jī)制，但眼底疾病為多致病因素性疾病，僅針對單一致病因子VEGF家族的靶向治療在臨床實(shí)踐中存在一定的局限性。

在此背景之下，通過藥企不斷鉆研，抗VEGF-A+Ang-2和VEGF-A+PGF/FGF等多種雙靶點(diǎn)眼科藥物應(yīng)運(yùn)而生，并已逐漸成為抗 VEGF藥物治療眼科疾病的重要研發(fā)方向之一。

表：國內(nèi)部分在研雙靶點(diǎn)抗VEGF眼科藥物

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

在國內(nèi)企業(yè)布局方面，信達(dá)生物雙靶候選藥物數(shù)量較為豐富，有IBI302、IBI324和IBI333等3款。

此外，信達(dá)生物還擁有一條IGF-1R抗體眼藥管線-IBI311，目前處于臨床Ill期階段。IBI311用于治療甲狀腺眼病，目前國內(nèi)尚未有針對TED的生物制劑獲批。

ASKG712 是奧賽康自主研發(fā)的1類生物新藥，靶點(diǎn)同法瑞西單抗和IBI324，同時(shí)阻斷 VEGF-A 及 Ang-2 通路。ASKG712 在阻斷 VEGF/VEGFR 信號有效控制新生血管形成的同時(shí)，也能抑制 Ang-2 信號來改善血管穩(wěn)定性和減輕視網(wǎng)膜炎癥，鞏固抗 VEGF-A 的治療效果。ASKG712 目前進(jìn)入到臨床I期階段。

RC28-E 是榮昌生物開發(fā)的用于治療眼科疾病的全球首創(chuàng)VEGF/FGF雙靶標(biāo)融合蛋白藥物，可同時(shí)阻斷VEGF和FGF家族的血管生成因子，從而更有效地抑制血管異常生長。RC28-E獨(dú)特的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)展現(xiàn)了優(yōu)異的臨床療效，有效避免了單靶VEGF抑制劑的缺陷。而且，RC28-E的人源化設(shè)計(jì)可以有效延長其半衰期、減少給藥頻率、減輕患者不適。

RC28-E 由 VEGFR1、VEGFR2 和 FGFR1 的胞外結(jié)構(gòu)域與人IgG1 融合而成，其中IgG1片段可以幫助延長藥物在血清中的半衰期，因此可以減少給藥頻率。RC28-E目前處于臨床 Ill期階段，

目前，RC28-E治療濕性老年性黃斑病變（wAMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）進(jìn)行Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）處于Ⅱ期階段。

友芝友/康哲藥業(yè) Y400 項(xiàng)目也選擇了VEGF+ANG-2雙靶點(diǎn)組合。Y400原為友芝友研發(fā)，采用獨(dú)特的納米抗體設(shè)計(jì)、同時(shí)靶向VEGF和ANG-2，通過兩種不同的通路有效抑制新生血管異常生長。

Y400具有親和力高、抑制活性強(qiáng)、制劑濃度高、穩(wěn)定性好、給藥頻率低的優(yōu)勢，可減少患者因頻繁的玻璃體腔內(nèi)注射所造成的潛在風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的用藥依從性。

2022年7月，康哲藥業(yè)與友芝友達(dá)成全球合作，前者獲得Y400在眼科及其他適應(yīng)癥領(lǐng)域的包括開發(fā)和商業(yè)化在內(nèi)的所有權(quán)利。