「潑天富貴」輪到ADC了

ADC賽道迎來(lái)“雙翼齊飛”的嶄新時(shí)代。


此前,百利天恒將雙抗ADC產(chǎn)品BL-B01D1以高達(dá)84億美元的潛在總交易額授權(quán)給百時(shí)美施貴寶,不僅刷新了國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥單個(gè)項(xiàng)目的出海紀(jì)錄,更是國(guó)產(chǎn)雙抗ADC首次走出國(guó)門的重要里程碑。


無(wú)獨(dú)有偶,F(xiàn)DA批準(zhǔn)默沙東K藥(帕博利珠單抗,Keytruda)聯(lián)合Padcev(Nectin-4 ADC)一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌,由于療效優(yōu)異(OS、PFS幾乎翻倍),比原定PDUFA日期2024年5月9日提前了近5個(gè)月批準(zhǔn)。


一邊開辟雙抗ADC的獨(dú)特路徑,一邊與PD-1單抗強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合,ADC藥物命運(yùn)的齒輪開始轉(zhuǎn)動(dòng)。


01

獨(dú)特路徑,

踏入雙抗ADC新時(shí)代


被稱為“生物導(dǎo)彈”的ADC藥物,由于兼具單抗的高靶向性和化療藥物的強(qiáng)殺傷力優(yōu)勢(shì),引領(lǐng)腫瘤精準(zhǔn)靶向治療新時(shí)代,成為當(dāng)下研發(fā)熱門。


近年來(lái),國(guó)產(chǎn)ADC對(duì)外授權(quán)的交易金額也是屢屢創(chuàng)出新高。比如百利天恒雙BL-B01D1出海,BMS正是看中了雙抗ADC的潛力。


ADC藥物由抗體、小分子細(xì)胞毒素和連接子三部分組成,不同的模塊化設(shè)計(jì)會(huì)產(chǎn)生不同的療效。其中,抗體部分主要為單抗,負(fù)責(zé)選擇性識(shí)別癌細(xì)胞表面抗原。


如今,藥企采取不同的開發(fā)策略,將原來(lái)的單抗ADC抗體部分換成雙抗,發(fā)揮出了更大的優(yōu)勢(shì):雙靶點(diǎn)能夠阻斷兩種不同的信號(hào)通路,增強(qiáng)細(xì)胞殺傷毒性,克服耐藥性,同時(shí)提高內(nèi)吞效率,增強(qiáng)殺傷效果。


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圖片來(lái)源:廣發(fā)證券


根據(jù)不同的靶點(diǎn),可以將雙抗ADC分成兩種類型。


一類是針對(duì)不同的靶點(diǎn),特點(diǎn)在于特異性更強(qiáng)、治療效果更好且增加了藥物安全性。例如百利天恒BL-B01D1(靶點(diǎn)EGFR/HER3)、同宜醫(yī)藥CBP-1008(靶點(diǎn)FRα/TRPV6)就屬于這類藥物。


在治療經(jīng)過(guò)大量前線治療的非小細(xì)胞肺癌患者I期研究中,BL-B01D1展現(xiàn)出了優(yōu)異的療效,可有效解決由來(lái)已久的EGFR-TKI耐藥問(wèn)題:針對(duì)EGFR突變型患者的中位PFS為6.9個(gè)月,ORR為63.2%,DCR為89.5%;EGFR野生型患者的中位PFS為5.2個(gè)月,ORR為44.0%,DCR為94.0%。


另一類是針對(duì)同一靶點(diǎn)的雙表位,通過(guò)同時(shí)結(jié)合內(nèi)化較差和內(nèi)化較好的抗原,提高了內(nèi)化效率,還能克服相應(yīng)受體表達(dá)下降帶來(lái)的耐藥問(wèn)題。典型如HER2雙表位的雙抗ADC,包括康寧杰瑞、百濟(jì)神州和軒竹生物等都有布局。


例如,康寧杰瑞在KN026基礎(chǔ)上改造和設(shè)計(jì)的JSKN003,相比同類藥物具有更強(qiáng)的內(nèi)吞活性和旁觀者效應(yīng)以及更好的血清穩(wěn)定性,有效地?cái)U(kuò)大了治療窗。在HER2高表達(dá)和低表達(dá)細(xì)胞(CDX+PDX模型)中均表現(xiàn)出良好的安全性特征以及與DS-8201相似的療效。


根據(jù)JSKN003治療HER2表達(dá)晚期實(shí)體瘤的I期臨床結(jié)果:針對(duì)HER2高表達(dá)乳腺癌患者的ORR為75%、HER2低表達(dá)乳腺癌患者的ORR為40%。這一數(shù)據(jù)與ADC“藥王”DS-8201等多款競(jìng)品相比,療效非劣,且具備安全性優(yōu)勢(shì)。


可見,無(wú)論是百利天恒與BMS達(dá)成的巨額BD交易,還是現(xiàn)有雙抗ADC公布的優(yōu)異療效,都預(yù)示著雙抗ADC研發(fā)熱潮將在不久的未來(lái)被引爆,并引領(lǐng)ADC賽道進(jìn)入新的時(shí)代。


02

強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合,

開啟“PD-1+ADC”新篇章


ADC賽道的第二個(gè)新時(shí)代,由默沙東研發(fā)的“PD-1+ADC”聯(lián)合療法揭開。


近日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)默沙東K藥聯(lián)合Padcev一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(mUC),比原定PDUFA日期2024年5月9日提前了近5個(gè)月。


根據(jù)2023 ESMO大會(huì)公布的III期臨床研究EV-302結(jié)果,K藥聯(lián)合Padcev組對(duì)比含鉑化療組的中位OS為31.5個(gè)月vs16.1個(gè)月,中位PFS為12.5個(gè)月vs6.3個(gè)月,OS、PFS均實(shí)現(xiàn)翻倍式的獲益。


FDA正是基于該聯(lián)合療法展現(xiàn)出的優(yōu)異療效,提前近5個(gè)月批準(zhǔn)其上市。


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圖片來(lái)源:國(guó)聯(lián)證券


實(shí)際上,在PD-(L)1+ADC聯(lián)合療法登上歷史舞臺(tái)之前,“PD-1+化療”一度是腫瘤聯(lián)合治療的研發(fā)熱門。


但是在一線治療mUC適應(yīng)癥上,曾有多款PD-1折戟,包括阿替利珠單抗+化療、K藥+化療、度伐利尤單抗+Imjudo(CTLA-4)雙免疫療法均以失敗告終。


反而K藥聯(lián)合靶向Nectin-4的ADC藥物Padcev以“1+1>2”的療效率先撞線,成為全球首個(gè)獲批上市的PD-1+ADC聯(lián)合療法。


為何PD-(L)1+ADC聯(lián)合療法能夠成藥,并發(fā)揮高于單藥治療的療效?


據(jù)德邦證券研報(bào)披露,ADC聯(lián)合療法主要包括化療、靶向療法、抗血管生成劑和免疫療法四大類。從作用機(jī)制看,ADC和分子靶向藥物的同時(shí)使用,可以導(dǎo)致多個(gè)致癌途徑的同時(shí)阻斷或一個(gè)特定途徑的雙重阻斷,從而更有效地抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)。


ADC之所以能聯(lián)用免疫治療,是由于具有細(xì)胞毒性有效載荷的ADC不同的機(jī)制,有利于免疫監(jiān)測(cè)而非免疫耐受,從而增加PD-1/PD-L1單抗的效力。


在嘗到PD-1+ADC聯(lián)合療法的甜頭后,默沙東這兩年加速引進(jìn)ADC管線,例如重金押注科倫博泰多款A(yù)DC項(xiàng)目、斥資220億美元與第一三共合作開發(fā)三款A(yù)DC等大動(dòng)作頻頻。


“默沙東之心路人皆知”,在打造“ADC帝國(guó)”的同時(shí),通過(guò)開展核心產(chǎn)品K藥聯(lián)用ADC的臨床試驗(yàn),延長(zhǎng)K藥的生命周期、鞏固市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)。


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圖片來(lái)源:民生證券


無(wú)獨(dú)有偶,羅氏、阿斯利康目前正在中國(guó)開展多項(xiàng)PD-(L)1+ADC聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn),前者開展了阿替利珠單抗聯(lián)用HER2 ADC藥物Kadcyla治療乳腺癌的試驗(yàn),后者開展了度伐利尤單抗聯(lián)用DS-1062,以及聯(lián)用DS-8201的臨床試驗(yàn)。


BMS之所以重金押注百利天恒BL-B01D1,不僅僅是看中雙抗ADC的市場(chǎng)潛力,也有著開展BL-B01D1聯(lián)用其支柱產(chǎn)品O藥的意圖。


畢竟,對(duì)于PD-1單抗市場(chǎng)而言,K藥和O藥的專利都將在幾年后到期,意味著要面臨來(lái)自生物類似藥的競(jìng)爭(zhēng)。更何況,ADC的特殊機(jī)制能聯(lián)用PD-(L)1單抗在諸多大適應(yīng)癥上發(fā)揮巨大療效潛力,市場(chǎng)空間廣闊。


03

藥企競(jìng)逐,

維迪西妥單抗成“搶手貨”


面對(duì)PD-(L)1+ADC聯(lián)合療法展現(xiàn)出的巨額市場(chǎng)空間,國(guó)產(chǎn)藥企必然不會(huì)輕易放過(guò)。


尤其那些已有PD-(L)1實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的藥企,PD-1“四小龍”(君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州),以及譽(yù)衡生物、復(fù)宏漢霖等均在開展聯(lián)合ADC藥物的臨床試驗(yàn),其中有不少藥企都選擇聯(lián)用榮昌生物的維迪西妥單抗。


維迪西妥單抗雖然是研發(fā)熱門的HER2 ADC,卻差異化定位并獲批了胃癌、尿路上皮癌適應(yīng)癥。這就使得PD-1藥企聯(lián)用維迪西妥單抗針對(duì)的適應(yīng)癥,主要以尿路上皮癌為主,包括君實(shí)特瑞普利單抗、恒瑞卡瑞利珠單抗和百濟(jì)替雷利珠單抗。


目前,研發(fā)進(jìn)度較為領(lǐng)先的是特瑞普利單抗聯(lián)用維迪西妥單抗治療尿路上皮癌,已處于臨床Ⅲ期階段,且展現(xiàn)出良好的療效和安全性。Ib/II期研究結(jié)果顯示,cORR為73.2%,在HER2 IHC 3+/2+、IHC 1+亞組中,ORR分別為83.3%、64.3%,PFS為9.2個(gè)月,2年總生存率為63.2%。


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圖片來(lái)源:民生證券


當(dāng)然,也有一些差異化的聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)。比如,譽(yù)衡生物的賽帕利單抗聯(lián)用維迪西妥單抗主要針對(duì)的適應(yīng)癥為為膽道癌、宮頸癌,其中治療至少一線含鉑標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的PD-1/PD-L1經(jīng)治的HER2表達(dá)宮頸癌已于2023年7月獲批開展II期臨床。


布局PD-(L)1+ADC聯(lián)合療法,自然少不了ADC藥企的主動(dòng)參與。


例如,科倫藥業(yè)開展了PD-L1抑制劑KL-A167聯(lián)用科倫博泰TROP2-ADC藥物SKB264治療乳腺癌(TNBC)、非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn),其中Ⅰ期研究顯示一線治療TNBC患者的ORR為86%,DCR為100%。


另外,百奧泰開展了PD-1單抗BAT1306聯(lián)用自家的HER2 ADC藥物BAT8001治療HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn);榮昌生物也開展了自家藥物PD-L1單抗RC98聯(lián)用維迪西妥單抗治療胃癌的臨床試驗(yàn)。


04

結(jié)語(yǔ)


無(wú)可厚非,ADC領(lǐng)域已迎來(lái)雙抗ADC、PD-(L)1+ADC聯(lián)合療法“雙翼齊飛”的嶄新時(shí)代。


跟上這個(gè)時(shí)代的參與者,有PD-1藥企,有專注于ADC新藥研發(fā)的新生代藥企,也有借勢(shì)入局ADC賽道的藥企,可謂形形色色。


但無(wú)論是哪種類型的藥企,都在基于解決未滿足的臨床需求研發(fā)療效更優(yōu)異,質(zhì)量更過(guò)硬的新藥。而尿路上皮癌適應(yīng)癥,似乎已經(jīng)變成兩個(gè)新時(shí)代的“敲門磚”。


參考資料:
1.各公司財(cái)報(bào)、公告、官網(wǎng)
2.《20230130-百利天恒-688506-潛在全球大品種B01D1,多個(gè)差異化在研項(xiàng)目》,廣發(fā)證券
3.《20230614-醫(yī)藥生物行業(yè)PD-1PD-L1專題研究:國(guó)內(nèi)外銷售額持續(xù)增長(zhǎng),圍手術(shù)期及聯(lián)用ADC或?qū)⒋蜷_新空間》,民生證券

4.國(guó)聯(lián)證券、德邦證券研報(bào)

來(lái)源:藥智網(wǎng) ,作者粽哥2025

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