據(jù)各公司財(cái)報(bào)，2023年前九個(gè)月主要ADC產(chǎn)品銷售額已超70億美元，全年有望突破百億美元大關(guān)，屬于ADC的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。2023年也是ADC交易大年，不僅有輝瑞和艾伯維以超百億美元收購(gòu)傳統(tǒng)ADC藥企事件，還有多達(dá)幾十起超十億美元合作授權(quán)協(xié)議。2023年，全球ADC交易如火如荼，交易次數(shù)多達(dá)20余起，包括并購(gòu)和合作授權(quán)，其中最高交易總金額達(dá)430億美元。
數(shù)據(jù)來(lái)源：各大公司官網(wǎng)作為傳統(tǒng)ADC藥企被收購(gòu)大年，2023年開(kāi)年，先是年初輝瑞以430億美元收購(gòu)Seagen打響第一槍，11月底，艾伯維以101億美元收購(gòu)ImmunoGen帶來(lái)完美結(jié)尾。Seagen和ImmunoGen都是成立超過(guò)20年的傳統(tǒng)ADC藥企，分別擁有3款和1款獲FDA批準(zhǔn)的ADC藥物，是名副其實(shí)的抗體偶聯(lián)藥物技術(shù)先驅(qū)。這兩起超百億美元的收購(gòu)事件足以證明ADC的吸金能力，各大藥企紛紛加碼布局，試圖占領(lǐng)ADC市場(chǎng)。除了這兩項(xiàng)重磅并購(gòu)交易之外，ADC合作授權(quán)數(shù)量眾多，其中2023年10月默沙東與第一三共的220億美元的交易創(chuàng)下合作授權(quán)的交易額之最，BMS、衛(wèi)材、GSK、BioNTech和阿斯利康等跨國(guó)藥企也出手闊綽，早早出手將心儀的ADC收入囊中。BMS以84億美元收購(gòu)EGFR/HER3雙抗ADC產(chǎn)品BL-B01D1不僅刷新了國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥單個(gè)項(xiàng)目的出海紀(jì)錄，更是國(guó)產(chǎn)雙抗ADC首次走出國(guó)門(mén)的重要里程碑。全球還沒(méi)有雙抗ADC獲批上市，此次BMS斥巨資納入雙抗ADC產(chǎn)品說(shuō)明大藥企更看重新領(lǐng)域、新技術(shù)，畢竟創(chuàng)新藥才是未來(lái)。第五項(xiàng)重磅交易是百力司康與衛(wèi)材就HER2 ADC產(chǎn)品BB-1701達(dá)成20億美元交易額。目前，全球已有3款HER2 ADC產(chǎn)品獲批上市，其中阿斯利康/第一三共的Enhertu更有所向披靡之勢(shì)，為什么衛(wèi)材還愿意斥資20億美元購(gòu)買BB-1701？因?yàn)锽B-1701具有獨(dú)特的作用機(jī)制，包括有效的旁路殺傷效應(yīng)以及免疫原性細(xì)胞死亡活性。2023年的ASCO會(huì)議上，BB-1701在一項(xiàng)首次人體I期研究中顯示良好的抗腫瘤活性。研究結(jié)果顯示：在26例抗腫瘤活性可評(píng)估的患者中，有13例患者達(dá)到部分緩解（PR），11例患者病情穩(wěn)定（SD）。最佳總緩解率（BOR）為50.0%（13/26），疾病控制率（DCR）為92.3%（24/26）。研究中的17例乳腺癌患者中，12例患者達(dá)到PR，5例患者出現(xiàn)SD。BOR為70.5%（12/17），DCR為100%（17/17）。研究中的5例胃癌患者均患有SD。治療持續(xù)時(shí)間從2周到66周不等[1]。看來(lái)，在擁擠的賽道上，擁有獨(dú)特的機(jī)制也能殺出一條“血路”來(lái)。ADC TOP10重磅交易中，有4項(xiàng)涉及新型ADC靶點(diǎn)B7-H3和B7-H4。B7-H3和B7-H4都屬于B7家族，在多種腫瘤中過(guò)表達(dá)，目前還沒(méi)有藥物獲批上市，潛力無(wú)限。上述交易中，輝瑞收購(gòu)Seagen、艾伯維收購(gòu)ImmunoGen以及默沙東與第一三共的合作都達(dá)到超百億美元的交易金額，為何這些大藥企愿意以高價(jià)來(lái)買單？其實(shí)，輝瑞很早之前就從事ADC藥物研發(fā)，上市了第一款A(yù)DC產(chǎn)品Mylotarg，但后來(lái)由于嚴(yán)重的臨床副作用，最終退市。自此，輝瑞在ADC上顆粒無(wú)收，為了打破僵局，輝瑞把目光瞄準(zhǔn)傳統(tǒng)ADC藥企Seagen。Seagen在ADC上造詣?lì)H深，不僅成功研發(fā)了ADC的重要部件payload——MMAE（monomethyl auristatin E），也研發(fā)出了自有專利的linker，成功上市了Adcetris、Padcev和Tivdak三款A(yù)DC產(chǎn)品，而且通過(guò)合作的方式，把自身的技術(shù)使用在Genentech的Polivy上。據(jù)2022年Seagen的財(cái)報(bào)，Adcetris、Padcev和Tivdak三款產(chǎn)品在2022年分別給Seagen帶來(lái)了8.39億美元、4.51億美元和0.63億美元的收入，總計(jì)13.53億美元，同比2021年增長(zhǎng)22%，在ADC領(lǐng)域占有絕對(duì)地位[2]。除此之外，Seagen還有多款在研產(chǎn)品，正是憑借獨(dú)特的專利技術(shù)以及豐富的產(chǎn)品管線，Seagen備受各大藥企的青睞，最終輝瑞以大幅溢價(jià)33%收購(gòu)了當(dāng)時(shí)市值322億美元的Seagen。2023年12月，輝瑞正式完成了對(duì)Seagen的收購(gòu)，完成收購(gòu)的第二天就迎來(lái)了好消息，F(xiàn)DA提前完全批準(zhǔn)了Padcev和默沙東的K藥聯(lián)合治療用于一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者，比PDUFA（處方藥使用者付費(fèi)法案）的目標(biāo)日期（2024年5月9日）提前了將近五個(gè)月[3]。至于ImmunoGen，其成立時(shí)間更久（1981年成立），屬于國(guó)際上最早研發(fā)ADC藥物的企業(yè)之一。ImmunoGen擁有獨(dú)有的喜樹(shù)堿ADC藥物開(kāi)發(fā)平臺(tái)，旨在優(yōu)化現(xiàn)有的喜樹(shù)堿技術(shù)，以提供更寬的治療窗，提高ADC藥物的安全性和有效性。除此之外，它還構(gòu)建了靶點(diǎn)篩選、抗體開(kāi)發(fā)、毒素庫(kù)、連接子庫(kù)四位一體的ADC工具庫(kù)。基于強(qiáng)大的ADC技術(shù)平臺(tái)，ImmunoGen與安進(jìn)、拜耳、羅氏、禮來(lái)等公司均有技術(shù)授權(quán)合作關(guān)系，這些授權(quán)收入支撐公司正常運(yùn)營(yíng)。成立42以來(lái)，ImmunoGen獲批首款獨(dú)立研發(fā)的商業(yè)化ADC藥物Elahere，于2022年11月FDA被加速批準(zhǔn)治療FRα陽(yáng)性，已經(jīng)接受一到三線系統(tǒng)治療的鉑類藥物不敏感的卵巢癌。Elahere的大中華地區(qū)的權(quán)益于2020年10月被華東醫(yī)藥獲得，交易總金額超過(guò)3億美元，2023年10月份，Elahere在國(guó)內(nèi)的上市許可申請(qǐng)（MAA）獲得受理，申報(bào)適應(yīng)癥為既往接受過(guò)1-3線系統(tǒng)性治療的FRα陽(yáng)性的鉑類耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成年患者，有望成為國(guó)內(nèi)首款獲批的靶向FRα的ADC產(chǎn)品[4]。2023年5月份，Elahere三期驗(yàn)證臨床MIRASOL獲積極關(guān)鍵數(shù)據(jù)，由此全球首個(gè)延長(zhǎng)鉑耐藥卵巢癌患者OS新藥或?qū)⒊霈F(xiàn)。該研究達(dá)到了其主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，Elahere和對(duì)照組mPFS分別為5.62和3.98個(gè)月，ORR（INV）分別為42.3%和15.9%。與對(duì)照組相比，Elahere在PFS、ORR和OS方面取得了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，是首個(gè)在PROC中證明PFS和OS獲益的治療方法[5]。Elahere自上市后放量迅速，超出預(yù)期，2023年一季度的銷售額為2950萬(wàn)美元，二季度為7740萬(wàn)美元，第三季度美國(guó)凈銷售額為1.052億美元，前九個(gè)月銷售額已達(dá)到2.12億美元。基于此，艾伯維于2023年11月30日以總額達(dá)約101億美元收購(gòu)ImmunoGen，布局ADC。除了這兩項(xiàng)超百億美元的收購(gòu)事件，默沙東與第一三共達(dá)成了220億美元的合作關(guān)系，共同開(kāi)發(fā)HER3 ADC HER3-DXd、B7-H3 ADC I-DXd和CDH6 ADC R-DXd。HER3-DXd的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）于2023年12月份獲美FDA受理并授予優(yōu)先審評(píng)，適用于既往至少接受過(guò)兩種系統(tǒng)治療的EGFR突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，成為首款申報(bào)上市的HER3 ADC，PDUFA日期為2024年6月26日[6]。此次BLA基于在國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)（IASLC）2023年世界肺癌大會(huì)(#WCLC23)上公布的關(guān)鍵性II期研究HERTHENA-Lung01結(jié)果：HER3-DXd對(duì)225例既往接受EGFR抑制劑和含鉑化療后出現(xiàn)病情進(jìn)展的EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者產(chǎn)生持久且具有臨床意義的療效，ORR為29.8%，其中包含1例完全緩解（CR），66例部分緩解（PR），中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為6.4個(gè)月[6,7]。I-DXd是由第一三共研發(fā)的一種新型B7-H3 ADC藥物，通過(guò)連接鏈將B7-H3抗體和與DS-8201相同的細(xì)胞毒素Dxd偶聯(lián)而得（圖2）[8]。
臨床試驗(yàn)證實(shí)了DS-7300的療效，尤其是在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中顯示良好的療效，cORR為52.4%，mPFS為5.6個(gè)月[9]。R-DXd是由第一三共基于其獨(dú)有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)的靶向CDH6的潛在first-in-class ADC產(chǎn)品。在2023年的ESMO會(huì)議上，R-DXd的首次人體1期研究亞組分析結(jié)果表明，在既往接受過(guò)多種治療且鉑類耐藥的晚期卵巢癌患者中，R-DXd持續(xù)顯示出具有前景的臨床療效。研究結(jié)果顯示：可測(cè)量疾病患者的確認(rèn)總緩解率（RECIST v1.1）為38%（13/34）：4.8 mg/kg時(shí)為67%，6.4 mg/kg時(shí)為33%，8.0mg/kg時(shí)為31%，兩名未證實(shí)部分緩解的患者仍在接受治療[10]。ADC大潮下，國(guó)內(nèi)藥企最為受益。近兩年國(guó)產(chǎn)ADC形成出?？癯保瑩?jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2022年至2023年國(guó)內(nèi)多達(dá)二十起成功出海事件，2022年科倫藥業(yè)3次授權(quán)默沙東9款A(yù)DC產(chǎn)品，總交易金額超118億美元，刷新中國(guó)創(chuàng)新藥出海記錄。
圖3 2022-2023年國(guó)產(chǎn)ADC出海事件（部分）數(shù)據(jù)來(lái)源：各大公司官網(wǎng)其中科倫藥業(yè)/默沙東合作開(kāi)發(fā)的Trop2 ADC藥物SKB264，用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)治療（其中至少1種治療針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性階段）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC)成人患者的新藥上市申請(qǐng)已于2023年12月份獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理，有望成為中國(guó)首個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新Trop2 ADC。2023年12月份，百利天恒與BMS就EGFR/HER3雙抗ADC產(chǎn)品BL-B01D1達(dá)成一項(xiàng)8億美元的首付款、84億美元的總交易金額的授權(quán)交易，刷新了中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的多項(xiàng)行業(yè)記錄。毫不夸張地說(shuō)，伴隨著國(guó)產(chǎn)ADC技術(shù)的進(jìn)步，國(guó)產(chǎn)ADC已經(jīng)成為全球交易的主要資產(chǎn)。2023年，翰森制藥也先后與GSK分別就其B7-H4 ADC產(chǎn)品HS-20089和B7-H3 ADC產(chǎn)品HS-20093達(dá)成15.7和17億美元交易，大藥企開(kāi)始差異化掃貨，避開(kāi)HER2和Trop-2等熱門(mén)ADC靶點(diǎn)。除此之外，百力司康以20億美元出讓HER2 ADC除大中華區(qū)外全球權(quán)益給衛(wèi)材、樂(lè)普生物11.88億美元將CLDN18.2 ADC授權(quán)給阿斯利康、石藥集團(tuán)6.93億美元成功出海Nectin-4 ADC、啟德醫(yī)藥TROP2 ADC 10.2億美元實(shí)現(xiàn)海外授權(quán)以及和鉑/宜聯(lián)MSLN ADC以11.03億美元授權(quán)給輝瑞等，靶點(diǎn)的差異性更加明顯，越來(lái)越多新的ADC靶點(diǎn)受到關(guān)注。目前出海的ADC大多處于早期臨床，MNC各自選擇在差異化方面布局，通過(guò)不同的新組合搶占市場(chǎng)。
1.A first-in-human,open label,multiple dose,dose escalation,and cohort expansion phase I study to investigate the safety,tolerability,pharmacokinetics and antitumor activity of BB-1701 in patients with locally advanced/metastatic HER2-expressing solid tumors.2.ADC龍頭Seagen：營(yíng)收20億美元，增長(zhǎng)25%3.FDA approves enfortumab vedotin-ejfv with pembrolizumab for locally advanced or metastatic urothelial cancer4.華東醫(yī)藥：華東醫(yī)藥全球首創(chuàng)ADC藥物索米妥昔單抗注射液上市申請(qǐng)獲NMPA受理5.Phase III MIRASOL(GOG 3045/ENGOT-ov55)study:Initial report of mirvetuximab soravtansine vs.investigator's choice of chemotherapy in platinum-resistant,advanced high-grade epithelial ovarian,primary peritoneal,or fallopian tube cancers with high folate receptor-alpha expression6.Patritumab Deruxtecan在美國(guó)獲得優(yōu)先審評(píng)資格，用于治療既往接受過(guò)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變非小細(xì)胞肺癌患者7.HERTHENA-Lung01,a Phase II Trial of Patritumab Deruxtecan(HER3-DXd)in Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer After Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy and Platinum-Based Chemotherapy8.https://www.daiichisankyo.co.jp/files/investors/library/materials/2021/DS-7300%E5%8B%89%E5%BC%B7%E4%BC%9A.pdf9.https://www.daiichisankyo.com/files/investors/library/quarterly_result/2023/FY2023_Q2_Financial_Results_Presentation_E_v2.pdf
10.745MO-Raludotatug deruxtecan(R-DXd;DS-6000)monotherapy in patients with previously treated ovarian cancer(OVC):Subgroup analysis of a first-in-human phase I study
來(lái)源：藥智網(wǎng) ，作者抒揚(yáng)
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