成為一家Biopharma,能用什么方法?
吉利德會說,需要優(yōu)秀的畫餅?zāi)芰?,擁有并購的資本,然后“買買買”。但是,再生元可能會駁斥這個(gè)觀點(diǎn),然后勸你安心搞研發(fā)。
是的,這個(gè)問題沒有統(tǒng)一答案。在海外,包括吉利德、安進(jìn)、福泰制藥等優(yōu)秀的Biotech,能夠成功躍遷為Biopharma,都有屬于自己的“底層邏輯”。
也正是這些不同的“底層邏輯”,把公司帶上一個(gè)又一個(gè)臺階。
國內(nèi)藥企也不會例外。不同的技術(shù)儲備、戰(zhàn)略打法,甚至是創(chuàng)始人不同的性格,都會讓Biopharma的“底層邏輯”完全不同。
雖然國內(nèi)Biopharma仍不成熟,還有待繼續(xù)成長;但肉眼可見的事實(shí)是,它們的“底層邏輯”已經(jīng)形成,并且日趨完善。這也是他們最大的確定性所在。
這一點(diǎn),榮昌生物能夠給我們一個(gè)參考。
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國際化邏輯:BD潛力巨大
出海,是藥企永遠(yuǎn)繞不開的話題。過去一年,國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)的一個(gè)明顯趨勢是,license out持續(xù)爆發(fā)。理論上,榮昌生物也能夠深度參與其中,因?yàn)楣揪哂兄T多潛力管線。
1)泰它西普,出海種子選手
在榮昌生物管線中,泰它西普是出海的種子選手。作為全球首個(gè)靶向BLyS(B細(xì)胞刺激因子)和APRIL(增殖誘導(dǎo)配體)的雙融合蛋白,泰它西普在多個(gè)自免適應(yīng)癥領(lǐng)域具備進(jìn)度領(lǐng)先、療效突出的特點(diǎn)。
如上圖所示,泰它西普的系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際3期臨床正在順利推進(jìn),原發(fā)性干燥綜合征、重癥肌無力等適應(yīng)癥的3期臨床已獲FDA批準(zhǔn)。
在上述適應(yīng)癥的全球競爭,泰它西普研發(fā)進(jìn)度均處在第一梯隊(duì)。持續(xù)讀出的臨床數(shù)據(jù),論證了其具有脫穎而出的BIC實(shí)力。
例如,去年年底公司在風(fēng)濕病學(xué)影響因子最高的期刊《風(fēng)濕病年鑒》在線發(fā)表的研究顯示,高劑量泰它西普治療組的SLE應(yīng)答者指數(shù)(SRI4)的應(yīng)答率達(dá)到75.8%,顯著高于安慰劑的33.9%??雌饋恚摂?shù)字的潛力要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于目前已上市的同類生物制劑。
而公司在11月的美國風(fēng)濕病學(xué)會口頭報(bào)告的數(shù)據(jù)則預(yù)示著,其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域擁有極佳潛力。
如上圖所示,榮昌生物公布的數(shù)據(jù)顯示,針對一線療法甲氨蝶呤反應(yīng)不足的患者,泰它西普具有極佳的療效和安全性,能夠成為上述患者的治療新選擇。
另外,在IgA腎病、原發(fā)性干燥綜合征適應(yīng)癥領(lǐng)域,泰它西普都有相應(yīng)的積極臨床數(shù)據(jù)公布;在重癥肌無力適應(yīng)癥方面,泰它西普收獲了FDA頒發(fā)的孤兒藥資格,以及中國藥監(jiān)局CDE的突破性療法認(rèn)定,實(shí)力備受認(rèn)可。
這些進(jìn)展,必然意味著泰它西普會是MNC青睞的對象。眾所周知,全球自免賽道前景十足,向來是牛股集中營,也是重磅交易較多的領(lǐng)域。
因?yàn)楫?dāng)前療法的局限性,大部分自免疾病都對新療法有著極大的需求,加上患者基數(shù)大、用藥周期長等特點(diǎn),一款重磅自免藥物通常放量極快,天花板極高。
最典型的例子,是Argenx的艾加莫德,基于重癥肌無力一個(gè)適應(yīng)癥,就在上市銷售的第二個(gè)完整年度,邁入重磅炸彈行列。因此,Argenx一直是被并購的緋聞對象。
泰它西普進(jìn)度領(lǐng)先的IgA腎病領(lǐng)域,也誕生了重磅收購。2023年6月13日,諾華以最高35億美元的金額收購Chinook。
好女不愁嫁。在多個(gè)適應(yīng)癥均具有全球TOP級實(shí)力的泰它西普,一直是跨國藥企關(guān)注的對象。不久之后,泰它西普或?qū)⒃谌蜃悦赓惖廊酉乱幻禕D交易的重磅炸彈。
2)ADC“低調(diào)”加速,埋下出海伏筆
“潑天富貴”已輪到ADC。在維迪西妥單抗即RC48拿下我國ADC海外授權(quán)首個(gè)創(chuàng)紀(jì)錄大單之后,榮昌生物一直在“低調(diào)”加速推進(jìn)ADC新藥開發(fā)。
如上圖所示,榮昌生物包括RC88等多款A(yù)DC的全球臨床均在推進(jìn)之中。上述管線在靶點(diǎn)、適應(yīng)癥方面都具有一定看點(diǎn),存在成為下一個(gè)BD交易對象的想象空間。
例如,作為一款靶向間皮素(MSLN)的ADC藥物,RC88在卵巢癌具有成為顛覆者的潛力,在2024年1月初拿到了FDA快速通道資格,且已獲得FDA的2期臨床批準(zhǔn)。
事實(shí)上,MNC對于MSLN ADC的熱情一直較高。2023年12月,和鉑醫(yī)藥的同靶點(diǎn)ADC藥物HBM9033被輝瑞引進(jìn)。雖然HBM9033剛處于1期臨床階段,但輝瑞給出的價(jià)格是5300萬美元首付款以及超10億美金的里程碑款。
由此預(yù)測,RC88存在一定的BD潛力。畢竟,榮昌生物的ADC技術(shù)不僅有FDA背書,并且受到了海外大廠的認(rèn)可。
與其它國內(nèi)進(jìn)入BD交易的ADC處于臨床早期階段不同,榮昌生物的RC48與Seagen的合作即將進(jìn)入收獲期。據(jù)Seagen預(yù)計(jì),RC48單藥治療UC的臨床,將于今年10月完成。
并且,去年下半年,由Seagen主導(dǎo)的RC48聯(lián)合K藥一線治療HER2陽性UC患者的全球3期臨床也已經(jīng)開啟。
如上述研究后續(xù)成功進(jìn)入里程碑環(huán)節(jié),榮昌生物將收獲相應(yīng)的里程碑付款。也就是說,當(dāng)我國一眾出海 ADC尚處在臨床早期階段時(shí),榮昌生物將率先收獲出海的進(jìn)一步權(quán)益。
同時(shí),在今年的JPM大會上,收購Seagen的輝瑞也是一再強(qiáng)調(diào)了RC48具有差異化競爭優(yōu)勢,將會在乳腺癌和其他癌種進(jìn)行探索。這充分肯定了榮昌生物在ADC領(lǐng)域的實(shí)力,也為其后續(xù)BD提供更多可能。
外界曾注意到,榮昌生物在RC48對外BD后,并未有新動(dòng)作。低調(diào)的榮昌生物似乎沒有給予回應(yīng)。但實(shí)際上,RC48的BD可以給我們一個(gè)參考。
回顧RC48的license out,具有兩大特點(diǎn):第一,挑剔的對象,Seagen是全球ADC領(lǐng)域?qū)嵙ψ顝?qiáng)的選手之一;第二,極高的價(jià)格,該交易首付款就達(dá)到2億美金,里程碑款超過20億美金。
簡單來說,榮昌生物的RC48 BD思路,是“既要、還要”:合作對象不僅需要提供可觀的價(jià)格,還需要在后續(xù)合作中持續(xù)提供其他資源支持。
對交易的嚴(yán)苛要求,大概率是在RC48之后,榮昌生物BD沒有新消息的原因。畢竟,一份重磅交易,往往需要經(jīng)過長時(shí)間的打磨。但或許,不遠(yuǎn)的將來,榮昌生物又會在BD市場帶來驚喜。
榮昌生物的例子在告訴市場,不管是在熱鬧的BD市場,還是在追求未來的過程中,如何時(shí)刻保持冷靜思考,正確把握變局中的時(shí)與勢,不斷建立起足夠深的護(hù)城河,才是最關(guān)鍵的。
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差異化邏輯:有目標(biāo)的做加法
出海之外,榮昌生物在管線推進(jìn)方面,也給國內(nèi)藥企帶來參考。
創(chuàng)新藥的研發(fā),不只是技術(shù)問題,還包括商業(yè)投入的遠(yuǎn)見問題。在競賽中,除了好的靶點(diǎn)、時(shí)機(jī),好的策略也很重要。
簡單來說,研發(fā)管線的布局是否合理,是否具有競爭力,決定了公司能走多遠(yuǎn)、發(fā)展多大。這正是榮昌生物帶給我們的啟示。
榮昌生物的管線布局,圍繞腫瘤、自免、眼科三大領(lǐng)域展開。管線儲備上,公司開發(fā)了20余款候選生物藥產(chǎn)品,已公開的研發(fā)適應(yīng)癥達(dá)60多個(gè)。
1)前瞻性
榮昌生物持續(xù)拓展的管線布局,給予市場的一個(gè)重要啟示,是需要無時(shí)無刻保持“前瞻性”。
回到立項(xiàng)之時(shí),榮昌生物布局方向大都屬于非熱門領(lǐng)域。例如,公司大舉下注的ADC,在DS8201火熱之前并不熱鬧;自免賽道因?yàn)閲鴥?nèi)支付能力問題,市場規(guī)模并不大。
但現(xiàn)在來看,榮昌生物的布局,都成了“風(fēng)口”。目前,ADC市場呈現(xiàn)極為火熱的趨勢,因?yàn)獒t(yī)保的支持,國內(nèi)自免賽道處于爆發(fā)時(shí)點(diǎn)。正是前瞻性布局,讓榮昌生物當(dāng)下具備業(yè)績爆發(fā)的底氣。
實(shí)際上,去年以來公司推進(jìn)的一系列ADC新布局顯示,榮昌生物開始再次“領(lǐng)先”:主要圍繞聯(lián)合療法展開,與國內(nèi)不同領(lǐng)域的最強(qiáng)選手強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合。
例如,榮昌生物牽手的譽(yù)衡生物PD-1,在國內(nèi)宮頸癌領(lǐng)域是NO.1。目前,兩位選手聯(lián)合療法宮頸癌的2期臨床已獲批,且已完成首例患者入組工作。
榮昌生物大力布局聯(lián)合療法并不奇怪,因?yàn)檫@正成為全球ADC研發(fā)的新趨勢。
“PD-1+化療”是腫瘤聯(lián)合治療的研發(fā)熱門。作為大號化療的ADC,在邏輯上具有替代傳統(tǒng)化療的可行性。
2023年,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了K藥+Padcev用于不耐受鉑類化療的尿路上皮癌患者的一線治療,成為全球首個(gè)獲批的PD-1+ADC療法。
這預(yù)示著PD-1+ADC療法的大戰(zhàn)已拉開序幕。在這場通往未來的競爭中,再次前瞻性布局的榮昌生物,無疑更具想象空間。
例如,RC48聯(lián)用君實(shí)生物PD-1一線治療尿路上皮癌的3期臨床研究,已進(jìn)入到最后的加速階段,是目前全球尿路上皮癌一線治療進(jìn)展最快的靶向HER-2的ADC研究。
在去年ASCO年會上,榮昌生物的最新研究結(jié)果顯示,該組合療法具有超強(qiáng)戰(zhàn)斗力。
具體來看,截至2022年11月18日,顯示確證客觀緩解率cORR高達(dá)73.2%;在HER2高表達(dá)(IHC 3+/2+)、低表達(dá)(IHC 1+)亞組中,ORR分別為83.3%、64.3%,PFS為9.2個(gè)月,2年總生存率為63.2%。
也就是說,在不同HER2或PD-L1表達(dá)情況下,使用RC48聯(lián)合特瑞普利單抗均能取得優(yōu)異的治療效果。若3期臨床保持上述趨勢,RC48聯(lián)合PD-1有可能徹底改寫尿路上皮癌目前的臨床治療指南格局。
另外,在宮頸癌臨床2期研究的初步數(shù)據(jù)也是顯示,聯(lián)合療法可大幅提高治療有效率,并且安全性可控。
毋庸置疑的一點(diǎn)是,在PD-1+ADC療法競爭中,占到先機(jī)榮昌生物將會擁有更大的話語權(quán)。
2)差異化
榮昌生物管線布局,給予市場的另一個(gè)重要啟示,是需要無時(shí)無刻洞察市場,保持“差異化”。
仔細(xì)研究不難發(fā)現(xiàn),保持前瞻性的同時(shí),“差異化”是榮昌生物管線布局的主旋律。RC48聯(lián)合療法的開發(fā)思路,主要是“重新定義治療手段”。
例如,在UC領(lǐng)域,雖然K藥+Padcev已經(jīng)搶占先機(jī),但不會阻礙RC48聯(lián)合療法的崛起。
兩大聯(lián)合療法的靶點(diǎn)不同,針對的患者群體也不會完全相同?!癒藥+Padcev”組合希望顛覆的是化療;“RC48+PD-1”組合的思路是,為存在HER-2表達(dá)的患者群體帶來新希望。兩類患者群體會有重疊,但也會有所差異。
即便是重疊的患者群體,誰是優(yōu)先推薦的治療方案是有待商榷的。因?yàn)樵诎踩苑矫?,“RC48+PD-1”具有顯著優(yōu)勢。
由于Nectin-4在角質(zhì)形成細(xì)胞、汗腺和毛囊中低表達(dá),Padcev可能引起嚴(yán)重和致命的皮膚不良反應(yīng),包括史蒂文斯-約翰遜綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死松解(TEN),因此該療法被FDA黑框警告。“RC48+PD-1”并不存在這一問題。
在總的安全性方面,“RC48+PD-1”也是更具優(yōu)勢。根據(jù)“K藥+Padcev”的3期臨床數(shù)據(jù),該聯(lián)合療法3級以上AE發(fā)生率高達(dá)56%,“RC48+ PD-1”這一數(shù)字為36.6%。這或許是“K藥+Padcev”上市之后,輝瑞/Seagen還要繼續(xù)開展“RC48+ K藥”3期臨床的原因。
時(shí)代滾滾向前,創(chuàng)新藥行業(yè)將不斷發(fā)生新的變化,那些在藥史留名的,也必定是那些能夠順勢而為、與時(shí)俱進(jìn)的藥企。
總的來看,時(shí)刻保持“前瞻性”與“差異性”優(yōu)勢,能夠給榮昌生物帶來更高的安全邊際。至少,并沒有那么容易被淘汰出局。
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效率邏輯:持續(xù)提升投入產(chǎn)出比
持續(xù)做“加法”,榮昌生物的投入不可避免水漲船高。對于創(chuàng)新藥企來說,這并非問題,相反,高投入是“底色”,全球藥企都是如此。
藥企的核心問題,不是花了多少錢,是如何提升效率、把錢用在刀刃上,進(jìn)而提高投資回報(bào)率。高投入產(chǎn)出效率,也正是榮昌生物留給市場熟知的印象。
例如,在研發(fā)環(huán)節(jié),禮來研發(fā)實(shí)驗(yàn)室2020年發(fā)表在《Nature》上的一項(xiàng)研究顯示:新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的平均年限為11.4—13.5年,需要約18億美元的資本化資金成本的投入。
但實(shí)際上,在2021年榮昌生物累計(jì)投入研發(fā)費(fèi)用17.45億的情況下,已經(jīng)完成兩款重磅藥物成功獲批上市。
過去兩年,榮昌生物雖然研發(fā)投入繼續(xù)增加,但換來的是多個(gè)潛力管線3期臨床的積極進(jìn)展,為后續(xù)爆發(fā)繼續(xù)埋下伏筆。
再比如,在商業(yè)化環(huán)節(jié),榮昌生物在核心管線首個(gè)完整的商業(yè)化年度(2022年),就實(shí)現(xiàn)了藥物收入覆蓋市場、銷售和管理費(fèi)用的成就。當(dāng)年,榮昌生物收入為7.72億元,市場、銷售和管理費(fèi)用是7.07億元。
這并不容易。畢竟,生物科技公司在商業(yè)化早期階段,市場、銷售和管理費(fèi)用是相對剛性的,需要投入巨大的研發(fā)資金、渠道建設(shè)、產(chǎn)業(yè)化基地建設(shè)和市場推廣費(fèi)用,但藥物銷售需要爬坡過程。
作為參考,海外的超級明星Biopharma argenx,在重磅藥物艾加莫德首個(gè)適應(yīng)癥上市的完整年度,就沒有達(dá)成這一目標(biāo)。2022年,argenx雖然收入為4.11億美金,但市場、銷售和管理費(fèi)用達(dá)到了4.72億美金。
但對于創(chuàng)新藥企來說,投入產(chǎn)出比是一個(gè)加速提升的過程。因?yàn)?,一旦產(chǎn)品、渠道建設(shè)相對穩(wěn)定,產(chǎn)業(yè)化基地建設(shè)完成,雖然研發(fā)投入還在高速增長,費(fèi)用也會率得到控制,加上營收持續(xù)增長,就會迅速進(jìn)入盈利周期。
這也在argenx身上得到了充分體現(xiàn)。2023年前三季度,argenx營收達(dá)到8.19億美金,市場、銷售和管理費(fèi)用只有5.03億美金。
2024年,榮昌生物也將跟上argenx步伐,在經(jīng)歷產(chǎn)品上市兩個(gè)完整年度的開壃拓土之后,投入產(chǎn)出比效率在進(jìn)一步提升。
一方面,公司的產(chǎn)能、資源配置進(jìn)入成熟期,費(fèi)用將不會顯著增加。
日前,在投資者交流會上,榮昌生物表示,過去幾年規(guī)模增長較快的銷售部門、生產(chǎn)部門、一些早期研發(fā)部門、CMC部門,人員搭建已經(jīng)相對成熟。因此,2024年,規(guī)模不會再很快增加,主打增效,人員的素質(zhì)會有所提高;
與此同時(shí),RC48產(chǎn)能已經(jīng)準(zhǔn)備充足,為泰它西普即RC18新建設(shè)的車間已接近尾聲,后續(xù)設(shè)備及基建投入相對較少。因此,榮昌在產(chǎn)業(yè)化方面的投入,也將得到控制。
另一方面,榮昌生物的銷售收入會加速提升。畢竟,隨著銷售團(tuán)隊(duì)、渠道的成熟,投入產(chǎn)出比提升是必然事件。榮昌生物也是交流會上表示,對2024年的銷售充滿信心。
很顯然,延續(xù)持續(xù)提升投入產(chǎn)出比趨勢的榮昌生物,必然會給市場更大的驚喜。而公司如何持續(xù)提升效率的邏輯,將是諸多藥企值得參考的地方。
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總結(jié)
對于年輕的中國創(chuàng)新藥行業(yè)來說,理解當(dāng)下的成功者,才能為下一個(gè)10年找到新的解法。榮昌生物顯然就是一個(gè)值得關(guān)注的樣本。
榮昌生物的成功,告訴了我們這樣一個(gè)故事:
當(dāng)一家企業(yè)走上商業(yè)化之路后,能夠在資本市場獲得多少認(rèn)同,也就不單單取決于其管線產(chǎn)品研發(fā)水平,而是一次真正的關(guān)于產(chǎn)品、組織等全方位實(shí)力的檢驗(yàn)。
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