隨著醫(yī)療行業(yè)的快速發(fā)展，國產(chǎn)創(chuàng)新藥物如潮水般涌現(xiàn)，引發(fā)了一個避無可避的討論：在這眾多藥物中，哪些真正具有價值？大多數(shù)藥企可能會強調(diào)滿足“臨床未滿足需求”是關(guān)鍵。
然而，從更廣闊的視角來看，一款藥物僅僅滿足臨床需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠；它還需在患者價值和社會價值兩個層面上做得更好，甚至因為其創(chuàng)新性而改變了某個疾病領(lǐng)域的治療目標(biāo)。
以糖尿病治療為例，近年來，隨著有助于減輕體重的有效藥物上市，醫(yī)學(xué)界開始將肥胖管理和持續(xù)減重視為2型糖尿病的主要治療目標(biāo)。2021年，《Lancet》雜志發(fā)表的一篇綜述提出了這一新的治療框架，核心在于通過減肥改善T2DM的代謝異常，從而改善血糖控制，減少心血管并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。
同樣，子宮內(nèi)膜異位癥治療目標(biāo)的演變也突顯了醫(yī)學(xué)界對患者價值的重視。過去依賴手術(shù)治療的方法，因其容易引發(fā)并發(fā)癥并需要長期管理，對患者造成了較大影響。從2007年到2022年，子宮內(nèi)膜異位癥治療目標(biāo)的演變，大幅提升了藥物治療的地位。
那么，下一個同時滿足三重價值、有望重塑疾病治療目標(biāo)的產(chǎn)品在哪里？亞虹醫(yī)藥最近公布的APL-1702國際多中心3期臨床試驗數(shù)據(jù)，讓這款產(chǎn)品展現(xiàn)出“三重融合”的潛力。
/ 01 /
臨床價值：實現(xiàn)宮頸癌前病變逆轉(zhuǎn)
在評估一款新藥的時候，我們經(jīng)常談?wù)撈洹芭R床價值”。
這個概念很簡單：如果一個新藥在治療上更有效，副作用更小，那它的臨床價值就很高。更進(jìn)一步地說，如果這個藥物能夠填補現(xiàn)有醫(yī)學(xué)的空白，那么它的臨床價值更高。
亞虹醫(yī)藥的APL-1702，為我們提供了一個很好的案例。作為一種光動力組合，它的目標(biāo)是在逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程的同時保留完整宮頸、成為預(yù)防宮頸癌的有力工具。
宮頸癌的發(fā)展是一個逐漸演變的過程。通常，它起始于低級別鱗狀上皮內(nèi)病變，然后逐步進(jìn)展到高級別病變，最終可能演變成宮頸癌。
根據(jù)《中國子宮頸癌篩查及異常管理相關(guān)問題專家共識》，這個過程通常需要超過10年的時間。只要能夠及時發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行準(zhǔn)確、規(guī)范的治療，尤其是對高級別宮頸上皮內(nèi)病變（HSIL）的治療，就可以有效地預(yù)防宮頸癌：
據(jù)統(tǒng)計，約有20%的高級別宮頸上皮內(nèi)病變可能在10年內(nèi)發(fā)展為宮頸癌；而經(jīng)過規(guī)范治療后，癌變的風(fēng)險降低至0.7%。
通過國際多中心的3期臨床數(shù)據(jù)，APL-1702已經(jīng)被證實，其能夠成為治療HSIL的有力手段。
在主要研究終點方面，APL-1702表現(xiàn)出顯著的治療優(yōu)勢：與安慰劑相比，APL-1702的治療應(yīng)答率（41.1%）幾乎是安慰劑組（21.7%）的兩倍。
根據(jù)APL-1702的臨床設(shè)計，這里的“治療應(yīng)答率”代表了極高的治療標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過治療后，組織學(xué)上恢復(fù)正常，即治療效果達(dá)到最佳；或者，高級別病變（CIN3/2）轉(zhuǎn)變?yōu)榈图墑e病變（CIN1），同時HPV檢測呈陰性。
后者同樣意味著療效突出。一方面，CIN1的潛在風(fēng)險非常低，兩年內(nèi)進(jìn)展的概率僅為2%；另一方面，隨著HPV病毒的清除，引發(fā)癌變的主要因素也被消除。
也就是說，APL-1702具有逆轉(zhuǎn)HSIL的治療效果。
實際上，APL-1702具有清除HPV病毒的功能，也是它的另一個亮點。根據(jù)3期臨床數(shù)據(jù)，在首次接受治療的半年后，APL-1702組中高危HPV病毒亞型（HPV16/18）的清除率達(dá)到了31.4%，幾乎是安慰劑組（15.4%）的兩倍。
這意味著，APL-1702未來在預(yù)防宮頸癌方面，不僅僅是治療，更可能是從預(yù)防的角度出發(fā)。
除了出色的療效，APL-1702還具有持久的效果。在擴(kuò)展人群中，12個月后仍保持高應(yīng)答率（44%）。其中，一部分患者在6個月時已經(jīng)達(dá)到了應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，并且保持了應(yīng)答狀態(tài)；另一部分在6個月時未達(dá)到應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，但在12個月時成功實現(xiàn)了應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)。
在安全性方面，APL-1702表現(xiàn)也極為良好。雙盲期TEAEs主要發(fā)生在局部，試驗組和對照組的發(fā)生率無差異，且實驗組大部分不良反應(yīng)為輕度，無需干預(yù)即可自行恢復(fù)。與治療相關(guān)的不良反應(yīng)TEAEs兩組的發(fā)生率相似，SAE發(fā)生率很低。
綜上所述，APL-1702的臨床數(shù)據(jù)，展示出其在預(yù)防宮頸癌方面的潛力，為預(yù)防這種常見癌癥帶來了新的希望。
雖然還沒有上市，但APL-1702已經(jīng)收獲了不少醫(yī)生群體的期待。根據(jù)亞虹醫(yī)藥相關(guān)人士表示，不管是在海外還是國內(nèi)，針對APL-1702做相應(yīng)報告時，專科醫(yī)生的兩個疑惑是：
你們什么時候能夠上市？
我們怎么樣可以馬上獲得這個產(chǎn)品？
/ 02 /
患者價值：突破“兩難”選擇的治療新體驗
在探討患者價值時，我們需要從患者的治療體驗出發(fā)，審視創(chuàng)新藥物如何做到延長患者生命的同時，減輕治療過程中的苦楚，使患者能夠在與疾病的抗?fàn)幹芯S持正常的工作和生活質(zhì)量。
在HSIL治療過程中，“患者價值”顯得尤為重要。
APL-1702問世之前，HSIL的傳統(tǒng)治療——宮頸環(huán)形電切術(shù)（LEEP）和冷刀錐形切除術(shù)（CKC），在提供患者價值方面存在著明顯局限。
手術(shù)雖能立即解決病變，但屬于一刀切的治療方式，HSIL的高復(fù)發(fā)率（LEEP術(shù)后12個月復(fù)發(fā)率高達(dá)26.6%）預(yù)示著一個循環(huán)的始終：切除、復(fù)發(fā)、再切除、再復(fù)發(fā)，直至最終可能導(dǎo)致完全喪失生育能力的全子宮切除。
此外，傳統(tǒng)手術(shù)方式面臨的依從性挑戰(zhàn)和并發(fā)癥風(fēng)險，如CKC手術(shù)需麻醉及住院，以及LEEP手術(shù)可能引發(fā)的術(shù)后出血和宮頸結(jié)構(gòu)損傷等，增加了患者的身心負(fù)擔(dān)，并可能導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn)等生育后果。根據(jù)一項針對全球69項臨床的回顧性研究，接受手術(shù)治療高危宮頸癌前病變的女性，早產(chǎn)風(fēng)險增加1倍，達(dá)到10.7%。對于有生育需求的女性來說，手術(shù)治療方式存在一定心理壓力。
這些因素共同構(gòu)成了患者面臨的“兩難”處境：一方面，過早地進(jìn)行宮頸切除手術(shù)可能不必要地增加HSIL長期管理的難度。部分患者，在面對HSIL，容易陷入癌變焦慮，因此會早早的進(jìn)行手術(shù)治療。但這意味著，這些患者徹底失去了阻止疾病進(jìn)展同時保留完整宮頸的機會；
另一方面，延遲手術(shù)又可能引發(fā)患者對疾病進(jìn)展的焦慮。出于生育等諸多因素考慮，部分患者或許會希望延遲手術(shù)。但由于HSIL進(jìn)展的不可預(yù)測性，將會導(dǎo)致患者在日常生活中，容易陷入焦慮。
說白了，手術(shù)只是直接切除病灶，因此會帶來治療環(huán)節(jié)的諸多困擾。而APL-1702的出現(xiàn)，以其創(chuàng)新的非侵入性治療方式，“可逆轉(zhuǎn)”的治療理念，為患者提供了新的選擇。
如下圖所示，APL-1702由一個放置軟膏的醫(yī)用硅膠杯口和光照裝置構(gòu)成。醫(yī)生將藥膏涂抹至器械頭部后，再將器械放在患者的宮頸口上即可。完成上述步驟后，患者便可以離開醫(yī)院。因為待病變細(xì)胞充分吸收后，產(chǎn)品內(nèi)置光源會自動打開；在完成設(shè)定時長光照后，內(nèi)置光源又會自動熄滅，屆時患者可自行取出裝置，簡單易用。
基于更友好的治療方式，APL-1702能從根本上避免傳統(tǒng)手術(shù)治療的焦慮問題，改善患者的治療體驗；而其“可逆轉(zhuǎn)”疾病進(jìn)程的理念，也有潛力重新定義宮頸癌前病變的治療目標(biāo)。
APL-1702的出現(xiàn)，可能標(biāo)志著HSIL治療理念的轉(zhuǎn)變，從側(cè)重一次性治療效果向長期可持續(xù)管理轉(zhuǎn)變，為患者提供全新的解決方案。
參考子宮內(nèi)膜異位癥治療目標(biāo)演變歷程，以APL-1702為代表的創(chuàng)新產(chǎn)品，大概率會在HSIL領(lǐng)域，占據(jù)重要的治療地位。
/ 03 /
社會價值：開啟宮頸癌消滅戰(zhàn)新紀(jì)元
那么，什么又是社會價值呢？簡單來說，為大家省錢，讓社會更健康。
想象一下，如果有一種新藥能治愈某種常見病，那么長期來看，人們就少生病，醫(yī)院和醫(yī)生的壓力就小了，社會醫(yī)療保健的總開銷也就下來了。
更健康的人們，能更好地工作和生活，社會的整體經(jīng)濟(jì)活力也會提升。這就是創(chuàng)新藥物的社會價值。
也正因此，宮頸癌作為全球主要公共衛(wèi)生問題之一，備受關(guān)注。正如上文所說，如果能把握10年左右的“窗口期”進(jìn)行有效篩查、干預(yù)和治療，宮頸癌問題將會大幅改善。
為響應(yīng)WHO號召，我國于2020年正式發(fā)布《中國支持〈加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略〉》：
承諾要求2030年后，90%的15歲以下女孩接受HPV疫苗接種，70%的35-45歲女性接受宮頸癌篩查，90%的宮頸癌病變女性得到治療。
然而，在APL-1702面市之前，宮頸癌前病變的治療方式仍以手術(shù)為主，耐受性好且便捷的治療方案仍存在巨大的未滿足需求。APL-1702臨床成果的發(fā)布，或許意味著，我國“加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略”能夠提速。
畢竟，APL-1702不僅能革新宮頸癌病變的治療手段，治療效果也得到了臨床驗證?；诖?，APL-1702有望成為宮頸癌根除戰(zhàn)略的關(guān)鍵力量，能把保守治療的手段轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃臃e極治療的一種可選方案，本身就是一種革命。
一方面，APL-1702通過提升治療的依從性和效果，能夠顯著增強病變女性的治療接受度；另一方面，由于其不依賴于復(fù)雜的手術(shù)環(huán)境，可突破醫(yī)療資源的限制，使得即便在資源較少的地區(qū)也能發(fā)揮作用。
亞虹醫(yī)藥表示，公司正積極準(zhǔn)備APL-1702的新藥上市申請，預(yù)期在今年第二季度提交。這或許預(yù)示著，中國宮頸癌防治工作即將步入一個新的時代，同時也可能意味著APL-1702的推廣速度將超預(yù)期，為公共健康帶來更廣泛的益處。
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總結(jié)
總的來說，創(chuàng)新藥物的社會價值、患者價值和臨床價值是相互關(guān)聯(lián)的，三者共同決定了一個創(chuàng)新藥物的綜合價值和市場地位。
高度創(chuàng)新的藥能夠在這三個維度上都表現(xiàn)優(yōu)異，從而為改變疾病治療目標(biāo)、為患者、醫(yī)療體系乃至整個社會帶來顯著的正面影響，相應(yīng)的也能為藥企帶來更高的商業(yè)價值。
這也將是APL-1702等越來越多國產(chǎn)創(chuàng)新藥，將會落地的故事。
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