當(dāng)我們感到迷惘時(shí)，負(fù)面教材日本總能提供鏡鑒作用。日本經(jīng)驗(yàn)表明，嚴(yán)格的控費(fèi)模式會(huì)在一定程度上壓制醫(yī)藥創(chuàng)新，部分犧牲藥企創(chuàng)新動(dòng)力，1991年到2018年日本制藥生產(chǎn)總值復(fù)合增速約1%，陷于停滯狀態(tài)，但國(guó)際化的活路仍然暢通，2019年，日本藥企海外收入占比首次突破50%。英國(guó)VPAS計(jì)劃既要限制藥價(jià)增長(zhǎng)，又要增加創(chuàng)新藥可及性，還要藥企給政府返利，結(jié)果導(dǎo)致部分制藥巨頭退出，藥價(jià)偏低導(dǎo)致藥物短缺，短缺又造成藥價(jià)畸形上漲，2022年10月一些藥價(jià)上漲50倍。最終，VPAS計(jì)劃被取代，給創(chuàng)新留一條活路。創(chuàng)新藥定價(jià)是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程。美國(guó)創(chuàng)新藥價(jià)格體系主要由市場(chǎng)機(jī)制決定，平均凈利率高達(dá)28.1%，這沒法學(xué)。據(jù)日本厚生勞動(dòng)省2016-2018年數(shù)據(jù)，其新藥本土平均利潤(rùn)率為14.8%，這有損創(chuàng)新積極性。直到日本頭部創(chuàng)新藥企努力擠進(jìn)美國(guó)市場(chǎng)，1990-2022年平均利潤(rùn)率從6%提高到21%，走出控費(fèi)陰影。再參考恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)的經(jīng)營(yíng)狀況，平均凈利率20%左右可能是創(chuàng)新藥企相對(duì)合理的盈利水平。出海有賴于地緣關(guān)系的穩(wěn)定。美國(guó)眾議院委員會(huì)要求調(diào)查金斯瑞生物科技，在脫鉤進(jìn)程上更進(jìn)一步，一是突破國(guó)家安全的范疇，提出維護(hù)美國(guó)在生物技術(shù)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位，二是突破CDMO的范疇，首次涉及創(chuàng)新藥企（傳奇生物）。中國(guó)CDMO不過是降本增效的配套供應(yīng)鏈，無損于美國(guó)在生物技術(shù)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位，但高速追趕的創(chuàng)新藥企，終于引起美國(guó)的警惕。經(jīng)濟(jì)增速下行+人口老齡化加速，日本采取醫(yī)療支付方式改革、降低藥價(jià)的控費(fèi)措施，據(jù)浙商證券醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)，其醫(yī)療衛(wèi)生費(fèi)用增速，由20世紀(jì)70年代約20%下降至80年代約10%以下，90年代降到約5%，21世紀(jì)之后降到約2%。藥價(jià)不斷調(diào)低。1981年開始，藥價(jià)調(diào)整幅度加大。1988年起，日本正式開啟長(zhǎng)期、大規(guī)模藥品降價(jià)政策，基本保持每2年一次全面降價(jià)；2018年藥物定價(jià)改革，2020年開始執(zhí)行每年降價(jià)。20世紀(jì)80年代藥品降價(jià)幅度最大，最高下調(diào)幅度竟然高達(dá)18.6%，在一定程度降低藥費(fèi)占醫(yī)藥衛(wèi)生總支出的比例。21世紀(jì)藥價(jià)降幅收窄，2000年以來藥品降價(jià)幅度穩(wěn)定在4%-7%，藥占比趨穩(wěn)且估計(jì)偏差率（醫(yī)保報(bào)銷價(jià)/采購價(jià)-1）*100%）也基本穩(wěn)定在7%-8%。
日本新藥定價(jià)規(guī)則
日本、德國(guó)、法國(guó)創(chuàng)新藥定價(jià)體系相似，選擇與標(biāo)準(zhǔn)治療方案和內(nèi)部參考價(jià)格進(jìn)行比較。據(jù)銀河證券醫(yī)藥，日本比較法(I)主要用于同類更優(yōu)藥物（me-better），具體方法為通過比較新藥的每日價(jià)格與現(xiàn)有同類藥物的每日價(jià)格進(jìn)行定價(jià)（假設(shè)同類藥物單價(jià)為50日元/粒，用藥頻率為每日3粒；新藥用藥頻率為每日2 粒，經(jīng)過比價(jià)，單價(jià)可確定為75日元/粒）。以此價(jià)格為基礎(chǔ)，根據(jù)新藥的創(chuàng)新性、有效性、適銷性、兒科用藥和首創(chuàng)性的維度進(jìn)行溢價(jià)調(diào)整，得到最終定價(jià)。日本比較法(II)主要用于同類相似藥物（me-too），直接與類似藥物比較后進(jìn)行定價(jià)，適用于國(guó)家健康保險(xiǎn)（NHI）目錄中已存在3種及以上具有相同藥理作用和適應(yīng)癥的藥物。日本對(duì)FIC或BIC新藥，則采用成本核算法進(jìn)行定價(jià)，主要考慮新藥上市前的研發(fā)成本，生產(chǎn)過程中的材料、人工成本，以及商業(yè)化階段的銷售和流通成本，最后根據(jù)藥物自身的創(chuàng)新性、有效性和安全性確定部分利潤(rùn)，將以上幾項(xiàng)合計(jì)形成新藥的最終定價(jià)。據(jù)日本厚生勞動(dòng)省2016-2018年的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，新藥平均管理及銷售成本（包括研發(fā)成本）比率為50.7%，平均利潤(rùn)率為14.8%，平均分銷成本比率為7.5%。按照以上3種方法確定的新藥價(jià)格，均需與海外醫(yī)保支付價(jià)格進(jìn)行對(duì)比調(diào)整。海外醫(yī)保支付平均價(jià)格（AOP）參照美、英、法、德平均價(jià)格確定。當(dāng)新藥定價(jià)超過AOP的1.25倍需要降價(jià)調(diào)整，反之新藥定價(jià)低于AOP的0.75倍則需要加價(jià)調(diào)整，以確保新藥價(jià)格在合理范圍之內(nèi)。但FIC或BIC藥物的利潤(rùn)率仍然不高，近年日本藥企研發(fā)開支相對(duì)于美國(guó)不斷縮水。參考經(jīng)合組織(OECD)統(tǒng)計(jì)的國(guó)別基本醫(yī)藥產(chǎn)品和醫(yī)藥制劑制造研發(fā)支出數(shù)據(jù)，自2013年至2019年，日本藥企研發(fā)支出與美國(guó)的比值從30%左右一路下滑至13.9%，表明日本藥企創(chuàng)新動(dòng)力不足，被美國(guó)藥企遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩下。英國(guó)是歐洲藥價(jià)的洼地。英國(guó)政府通過VPAS 計(jì)劃干預(yù)藥價(jià)，對(duì)國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)體系NHS中的創(chuàng)新藥年銷售額設(shè)定上限，超過上限的藥物以5.9-26.5%的返利比率返還收入給政府，使得創(chuàng)新藥每年的銷售凈增長(zhǎng)率維持在2%。隨著VPAS計(jì)劃的推進(jìn)，制藥公司的平均返利由2019年的9.6%提升至2023年的26.5%，過高的返利引起制藥行業(yè)的不滿，制藥巨頭艾伯維和禮來先后宣布退出VPAS計(jì)劃，認(rèn)為其損害英國(guó)市場(chǎng)的創(chuàng)新性。英國(guó)政府不得不引入VPAG計(jì)劃以取代VPAS，創(chuàng)新藥上市后的銷售增長(zhǎng)率由原先VPAS計(jì)劃中限制的2%逐年提升至4%，并按照藥物上市年限對(duì)返利比率實(shí)行差異化管理，最重要的是給Biotech留一條活路，小型企業(yè)的所有藥品銷售豁免返利，中型企業(yè)最高豁免600 萬英鎊的非新活性藥物銷售額。
2005-2019年日本藥企海外銷售額、海外收入占比變化 資料來源：彭博，Insight，浙商證券研究所
后來的故事，我們都知道了。日本頭部創(chuàng)新藥企受益于美國(guó)市場(chǎng)，1990-2022年收入復(fù)合增速達(dá)到8%，利潤(rùn)復(fù)合增速達(dá)到11%，誕生國(guó)際大藥企武田制藥、第一三共、安斯泰來與衛(wèi)材。據(jù)招商證券醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)，2022 財(cái)年，武田制藥日本本土銷售收入占比13%，美國(guó)地區(qū)銷售收入占比達(dá)到52%；第一三共日本本土銷售收入占比42%，美國(guó)地區(qū)銷售收入占比31%；安斯泰來日本本土銷售收入占比18%，美國(guó)地區(qū)銷售收入占比45%；衛(wèi)材日本本土銷售收入占比29%，美國(guó)地區(qū)銷售收入占比27%。武田制藥國(guó)際化進(jìn)入外延并購階段，從日本巨頭成長(zhǎng)為世界巨頭，2019年以640億美元收購夏爾。第一三共、安斯泰來、衛(wèi)材的license out模式大放光芒。第一三共和阿斯利康共同負(fù)責(zé)ADC神藥Enhertu（DS-8201）在除日本以外的市場(chǎng)的開發(fā)和商業(yè)化，2022財(cái)年銷售收入15.32億美元，其中美國(guó)地區(qū)銷售額10.67億美元。安斯泰來出海核心產(chǎn)品為XTANDI（恩雜魯胺）與PADCEV（Nectin-4 ADC），2022財(cái)年在美國(guó)銷售額總和達(dá)到32.86億美元，而安斯泰來2022財(cái)年凈利潤(rùn)7.42億美元。衛(wèi)材在美國(guó)獲批的主要產(chǎn)品為L(zhǎng)envima（侖伐替尼），2022財(cái)年美國(guó)銷售額11.93億美元，而衛(wèi)材2022財(cái)年凈利潤(rùn)4.20 億美元。這些日本BigPharma離開美國(guó)，也只能過窮日子。為何美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)如此肥美？美國(guó)創(chuàng)新藥由藥企自主定價(jià)，政府一般不直接進(jìn)行干預(yù)。據(jù)美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康費(fèi)用（NHE）數(shù)據(jù)，2022年美國(guó)醫(yī)療費(fèi)用支出4.46萬億美元，GDP占比高達(dá)17.3%。蘭德公司基于IQVIA全球藥品銷售數(shù)據(jù)研究得出：美國(guó)品牌處方藥價(jià)格為OECD國(guó)家平均價(jià)格水平的2.56倍，與土耳其的藥品價(jià)格差距甚至達(dá)到7.79倍。然而美國(guó)藥價(jià)攀升的腳步并未停止。2023年美國(guó)處方藥價(jià)格上漲15.2%，超過同期通貨膨脹率6.4%，平均每款藥物漲價(jià)589.7美元，漲幅為 2022年171.5美元的3.5倍。據(jù)醫(yī)藥魔方，現(xiàn)有公開資料表明，在全球各國(guó)藥品定價(jià)體系不盡相同的情況下，中國(guó)藥品價(jià)格相比國(guó)際各國(guó)同一藥品最低參考價(jià)的中位值還低大約39%，已成為全球價(jià)格的洼地。以PD-1為例，在不考慮贈(zèng)藥計(jì)劃的前提下，默沙東的K藥在美國(guó)定價(jià)為我國(guó)的1.84倍，而BMS的O藥價(jià)差更大，在美國(guó)定價(jià)約為我國(guó)的1.85倍，在日本定價(jià)為我國(guó)的1.84倍。ADC神藥Enhertu（DS-8201）分別在2019年和2023年在美國(guó)和中國(guó)獲批乳腺癌適應(yīng)癥，在中國(guó)的上市定價(jià)是8860元/100mg，年治療費(fèi)用約為60萬元，美國(guó)年治療費(fèi)用約140萬元，大約為中國(guó)價(jià)格的2.3倍。國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的中美價(jià)差更是夸張。君實(shí)生物PD-1特瑞普利單抗美國(guó)首發(fā)定價(jià)確定為K藥在美售價(jià)的8折，即8892美元（240mg），國(guó)內(nèi)首發(fā)定價(jià)7200元（240mg），醫(yī)保談判后價(jià)格大幅降為1885元（240mg），中美單位價(jià)差高達(dá)33倍；和黃醫(yī)藥呋喹替尼美國(guó)首發(fā)定價(jià)分別為6300美元（1mg*21粒）和25200美元（5mg*21粒），國(guó)內(nèi)價(jià)格目前為1885元（1mg*21粒）和2514元（5mg*7粒），中美單位價(jià)差達(dá)24倍。最近脫鉤風(fēng)波的新晉主角傳奇生物，BCMA CAR-T細(xì)胞療法西達(dá)基奧侖賽2022年在美國(guó)獲批用于復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤，價(jià)格46.5萬美元，約為國(guó)內(nèi)CAR-T療法的3倍。美國(guó)高昂的藥價(jià)體系極不合理，給政府和患者帶來極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，沒有借鑒價(jià)值，客觀上卻是全世界Biotech存活、BigPharma做大的希望之光。
2017年美國(guó)各行業(yè)平均凈利率數(shù)據(jù)
但憑什么要讓你分一杯羹？這背后可能還有驚人的真相等待揭發(fā)。據(jù)美國(guó)政府公布的各行業(yè)平均凈利率數(shù)據(jù)，創(chuàng)新藥以28.1%的凈利率超越煙草和酒飲位居所有行業(yè)榜首，仿制藥以18.2%的凈利率緊隨其后位居第四。高昂的藥價(jià)，超高的利潤(rùn)，這后面是利益集團(tuán)的推動(dòng)。涉及中美生物科技脫鉤的法案或信函，以國(guó)家安全為幌子，不排除掩蓋著經(jīng)濟(jì)利益或產(chǎn)業(yè)政策的訴求。
據(jù)OpenSecrets 統(tǒng)計(jì)，過去20年間美國(guó)制藥與保健行業(yè)的政治捐款和游說花費(fèi)最多，僅2021年一季度6家知名藥企的平均支出高達(dá)450萬美元。這點(diǎn)費(fèi)用對(duì)于MNC只是毛毛雨。時(shí)代的一滴雨，落在中國(guó)創(chuàng)新藥企頭上卻是滔天洪水。來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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